在明成祖时，编纂好《永乐大典》，之后，明代的帝王中只有孝宗和世宗这两位很喜欢读书的皇帝常常阅读《永乐大典》。如孝宗曾把《永乐大典》中的医药秘方抄赐给太医院，世宗则更是喜爱《永乐大典》，在他的案头上常备着几册《永乐大典》，他按韵索览。而在明代，有这样的习俗，就是把死者生前所喜爱的书籍随葬。
那么，这部《永乐大典》正本随葬于世宗永陵的可能性就很大了。现在所见到的永陵，其规模明显比明代其他的皇陵要大，是可以随葬《永乐大典》正本的。有一个值得费解的是，世宗嘉靖帝下葬后，隆庆帝不断褒奖了编撰儒臣，而关于这部巨著，公私书目和正史野史阙载，那么正本成了陪葬品的疑点很显得突出了。
据《明实录》记载，从三月二十二日嘉靖帝下葬二十余日起，隆庆帝在不到两个月的时间里竟然连续褒奖《永乐大典》的编撰儒臣，四月十日嘉奖徐阶等十数名儒臣“同知经筵席”，四月十五日，又以“重录《永乐大典》成”为由，再行褒奖。而《明实录》对《永乐大典》正本藏处只字不提。
当然，随葬说只是来揭秘吧的猜想。究竟《永乐大典》正本是否作为陪葬品葬于永陵地宫，这一谜底，只有等待科学探测或对永陵地宫的发掘才能揭晓。
第二类是被烧毁说：至于被烧毁的时间，就存在两种看法。
一种认为，发生在明亡之际，李自成领导农民起义，肆意烧毁，《永乐大典》正本可能就毁于一旦。至明末清初，皇宫内外就有人疑窦丛生了。如明末宦官刘若愚在《酌中志》里提出：“旧《永乐大典》二部，今又见贮于何处也？”
明末清初的著名学者顾炎武在《日知录》里表示《永乐大典》正本“全部亡佚”。
郭沫若也持此说法，他在《重印永乐大典序》中说：“从此正本与副本分藏于文渊阁与皇史宬。明亡之际，文渊阁被焚，正本可能毁于此时。”
另一种认为，清代初年《永乐大典》正本改贮乾清宫，嘉庆二年(1797)乾清宫发生过一场大火，《永乐大典》正本未能幸免于难。不过，就在乾隆年间，《永乐大典》正本的存在与否就值得怀疑。乾隆初编制的《天禄琳琅书目》里就没收《永乐大典》正本，而编制时是将宫中的善本集中于乾清宫旁的昭仁殿的。乾隆帝就曾赋诗表示过对不见《永乐大典》正本的无奈：“《大典》犹看永乐传，搜罗颇见费心坚。简及释道欠精覆，久阅沧桑惜弗全。”