作为当时中国的最高统帅，在对日和谈、维护国家领土主权、反共“剿匪”以及战后世界格局分配上，他一次次陷入身不由己的窘境之中。
“攘外必先安内”，“以空间换时间”，这是1931年“九一八”事变之后蒋介石处理内政和抵抗日本外敌的主要战略。这位出生于浙江奉化溪口的军事强人在1920年代末期成为国民党最高领导人后，麻烦不断，同时面对“不臣之心”的军阀、日益发展壮大的红军、北方虎视眈眈的苏俄、狼子野心的日本……如同北宋王朝先天失去幽云十六州的屏障和河西走廊一样，从日本侵华开始，国民党政府就陷入了窘境。
日本步步紧逼之下，蒋介石对日妥协，全力围剿红军，同时也为中日战争做准备。为了控制西南，在第五次“围剿”中，他将红军赶往西南，希望一箭双雕。西安事变令他的如意算盘落空，使他放弃了消灭中共的企图。1937年7月7日，卢沟桥事变爆发，中日进入全面战争状态，蒋介石以最高统帅的身份，领导了中国正面战场的抗战。
是和是打举棋不定
卢沟桥事变后的半年时间里，国民党高层人士中一直弥漫着失败和悲观的情绪，议和甚至乞和的主张多次出现–外交部长王宠惠甚为惊慌；军政部长何应钦建议退避三舍；实业部长吴鼎昌散布“战必败，不战必大乱”的观点；胡适则与陶希圣一起，通过陈布雷密陈蒋介石，主张在东三省人民可自由选择国籍以及将来可用“总投票表决”的办法“复归中华民国统治”等4项条件下，可以放弃东三省，承认伪满洲国，希望以此换取日本让步，自东三省以外的中国境内全面撤兵。
在悲观情绪笼罩下，“身在此山中”的蒋介石也犹豫彷徨。但他最终还是拒绝了妥协的主张。
8月，平津失陷，日军进攻上海，在蒋介石的主导下，国民党高层暂时一致通过了抗战决策。然而随着战局不利，主和派的思想又应时发芽。8月下旬，周佛海、陶希圣、高宗武、胡适等起草了对日外交进行步骤及要点等具体方案，托汪精卫转交给蒋介石，但被蒋拒绝。日本各方势力则分头寻找与重庆政权的各种关系，试探着与蒋介石和谈，德国驻中国大使陶德曼也参与其中。
1937年11月开始，上海、太原两座重镇接连失守，抗日遭受重大挫折，蒋介石深知持久战虽是中国对日作战的主要策略，但对于孱弱的中国亦是“杀敌八百，自损一千”。他也明白在连战连败之时与日和谈并签署城下之盟，只能是丧权辱国。蒋介石把希望寄托在国际形势上，希望国际列强干预中日战争，同意德国大使陶德曼进行调停。
12月12日，中华民国首都南京沦陷，本来就战和不定的国民党内部已经是一片哀鸿之音，高层中主和者竟占了一大部分，元老于右任主和，讥笑蒋介石犹豫不定。此时日本的态度却“救”了蒋介石：由陶德曼递交给蒋的日本和谈条件十分苛刻，其中包括内蒙古自治、华北与满洲之间建立非军事区、停止反日政策、共同防共等。一厢情愿的主和派被浇了一盆冷水。
“近日除投降外无和平，舍抗战外无生存”，蒋介石意志终于坚定起来。他与主和的元老居正等人轮番谈话，称“抗战方针，不可变更”，此后还批判了孔祥熙私自对日和谈。
1938年，南京国民政府外交部亚洲司司长高宗武前往香港与日本交涉。4月，蒋介石得到消息，日本将于本月下旬进攻苏联，故急于停止中日战争。抗战引入国际势力对于蒋介石而言，犹如久旱逢甘霖。一旦日本进攻苏联，苏联必定掉入战争泥潭，中国压力会得到缓解。此时的蒋介石又动了和谈念头，下令高宗武委婉地传递和谈条件。不料苏日战争并未爆发，高宗武却擅赴日本，并投靠了汪精卫。
1939年，日本酝酿了著名的“桐工作”，意在诱降蒋介石，国民党抓住机会，让军统特务伪装成宋子文的弟弟宋子良，从1939年12月到1940年10月，与日本进行了十几次谈判，目的为刺探日军情报。后因久无成效，“桐工作”被日本终止。