与美国的外交攻防战也是蒋介石的重点策略。1938年后，蒋介石逐渐把求援重点放在了美国人身上，他认为英国老谋深算，俄国不可靠。1940年，面对日本南进的威胁，美国开始推出一系列对日制裁措施，加大了援华力度，并在第二年建立了完备的援助体系。
同年5月，莫斯科《真理报》称，日本已经向美国政府提议，要求美国调停中日战争，蒋介石不得不发出感慨，“美国始终想与倭寇妥协，白人皆视黄人为玩具，可痛。以美国对英之热情与其对华之比较，岂尝血浓于水而已。”
美日重启谈判后，蒋介石给予高度重视。1941年10月，日本国内出现变局，主张与美国通过谈判让步缓和日美关系的近卫内阁下台，以东条英机为首相的军人内阁上台，蒋介石闻之大喜，“其对美对俄必开战在即，余之政策成矣。”
此后，蒋介石从驻美大使胡适那里听闻，美国将放松对日本的经济制裁，恼怒异常，“美国仍对倭妥协而牺牲中国甚矣。”其私人顾问、美国人拉铁摩尔回忆，从未见过蒋介石如此动怒。
于是，蒋展开了外交攻势，加之英、荷、澳三国同时反对，美国政府最终放弃了这个提议，美日秘密和谈告终。迫使美国收回提议，重回美日严重对立的局面。此后不久，珍珠港事件爆发，国民党政府随即向德意宣战，中国抗战的国际形势终于有了决定性的改观。
经历了一连串的挫折后，从苏德开战到美日太平洋战争爆发，苦苦支撑了4年的蒋介石终于在1941年迎来了世界局势的全面好转，他所期盼的局势只有苏日战争没有实现。对于蒋介石而言，没有实力就没有主动纵横捭阖的资格，他只能亦步亦趋地跟着世界局势蹒跚前进。这4年中，世界犹如一座盘丝洞，美国、英国、苏联、日本、德国五大强国盘根错节，形同乱麻。任何两方或多方关系的冷暖都会产生利弊两方面的影响，在“乱花渐欲迷人眼”的局势中，蒋介石受尽煎熬，所幸最终等到了世界局势的好转。
1942年1月，中美英苏等国签署《联合国家宣言》，一致保证对德意日法西斯战斗到底。随即成立了以蒋介石为总司令的中国战区，美英也加大了对中国的经济资助。欢欣之下，中美两国关系也存在着一些障碍。由于英国自身安全的需要和美国全球利益的驱使，欧洲战场始终被英美视为战争重点，各种援助物资分配并不均等，这引发了蒋介石的不满。
1942年10月，美国总统特使访华，邀请宋美龄访问美国，蒋介石也希望利用宋美龄同美国的特殊关系，开展夫人外交。11月，宋美龄前往美国，开始了7个月的美国之行。
宋美龄是蒋介石的第四任夫人。蒋介石与蒋经国之母、原配毛氏是奉母命成婚，毫无感情基础，他对于毛氏的嫌恶，已经达到“人影步声，皆足刺激神经”的地步，母亲病逝后便与毛氏离异了。二夫人为青楼女子出身的姚冶诚，因为好赌、无礼，让其懊悔不已。但由于二子蒋纬国无人照看，两人只能暂时分居。对第三任夫人陈洁如，蒋介石则是爱恨交织。
直到遇到宋美龄，他才因男女之情感受到“人生之乐”。婚后宋美龄因为身体虚弱，常住上海，蒋介石独居南京，不堪忍受孤独，大年初一独自感慨“读诗看书，寂寞已极”。他虽然行伍出身，但内心亦有敏感脆弱一面。每次出征与宋美龄分别，都不免心情沉闷，任性发怒。抗战期间，蒋介石工作量很大，宋美龄做好“贤内助”，给予了细致的关怀。鉴于宋美龄从小在美国长大，英语极佳，熟悉美国文化，蒋介石顺水推舟，将她送去了美国。
到达美国后，宋美龄在纽约麦迪逊广场向一万八千名听众发表演讲，随后又在美国各地发表讲演。1943年2月，宋美龄在美国国会发表演说，其魅力征服了美国听众。
其实，宋美龄访美之行成果十分有限，在实质问题上并没有多大的促进。毕竟美英的“先欧后亚”战略是由自身利益决定，难以更改。这一时期的美英，之所以在形式上极力抬举中国，当作“四大强国”之一，主要是吸引中国继续全力抗击日本，减轻他们的负担。