在西方殖民主义的历史上，葡萄牙最先登上东方扩张的舞台。15世纪的时候，当其他欧洲大国都还有严重的国家组织和安全方面的问题亟待解决，已经是独立民族国家的葡萄牙已经准备好了向地理发现和缔造帝国这一步骤前进。由于有在阿拉伯人统治下不断争取独立的历史，葡萄牙具有强烈的民族意识和反抗伊斯兰教的情绪，更热衷于参加反对伊斯兰教的宗教战争。宗教动机被一些史学家看作是葡萄牙海外探险的主要动因。另外就是经济利益上的驱动。葡萄牙和整个欧洲为购买东方的香料和奢侈品支付了大量的黄金。香料以及购买香料所需要的黄金成为葡萄牙人东来的推动剂。
按照推测，应该是葡萄牙人最早在地理大发现的过程中用马六甲这座王国的名字命名了海峡。1488年，迪亚士航行到了非洲最南端的好望角，这意味进入印度洋的航线已经出现；1498年，达·伽马航行到印度西海岸的卡里库特，从那一刻开始，陆上丝绸之路便不是通往东方的唯一一条商道。1503年，达·伽马强行占领了印度西海岸的科钦，那里成为葡萄牙人在亚洲的第一个殖民地。葡萄牙商船在这个胡椒贸易中心买断了所有的存货，以至于威尼斯商人在1504年到贝鲁特和亚历山大港进行每年一次的交易时，几乎已经没有香料可买。在完全夺取了印度洋香料贸易的控制权后，第二任印度总督阿丰索·亚伯奎仍然渴望继续将帝国向东扩张。一种传闻是西班牙正在从相反方向航行接近马六甲王国，葡萄牙必须抢先行动。亚伯奎说：“我确信，如果还有另一个世界，或者在我们所知道以外还有另外一条航线的话，那么他们必然到马六甲来，因为在这里他们可以找到凡是世界上说得出来的任何一种药材和香料。”
从1511年7月24日葡军对马六甲发动第一次总攻，到8月10日末代苏丹马哈茂德带着家眷和财宝逃跑，马六甲不到一个月就亡国了。马六甲由于经济繁荣长期缺乏战争的经验。马六甲王国的社会又是由马来统治者阶级和大部分外侨商人组成的。他们对王国很少有归属感和献身精神，一旦王室不能对其提供保护，他们便会寻求新的庇护。
马六甲苏丹王国的灭亡并不意味着马六甲作为港口的衰落。马六甲对于葡萄牙人的战略布局来讲，非常重要。殖民者开始修建城堡。他们拆毁了苏丹王宫、清真寺和历代马六甲国王的陵墓，依山傍海用石块搭建起塔楼和防御城墙。葡萄牙人把这座要塞命名为“法摩沙”，意思是精美之城。“他们在要塞建成后配置大炮，驻扎禁卫军，使马来人产生一种十分恐怖和惊奇的感觉，并使这种感觉永远存在下去，以保持葡萄牙国王崇高的威望和尊严。”英国人温斯泰德所著的《马来西亚史》这样写道。可惜的是这座“精美之城”在后来英国人到来时遭到破坏，史丹福·莱佛士爵士干涉得太晚，如今只有一座石门留下。
普遍的一个说法是因为葡萄牙人占据马六甲后征收过高的过境税、停泊税，导致原先交易的商人远离了马六甲，尤其是那些与其天主教信仰完全不同的阿拉伯商人，这样马六甲开始逐渐凋零。此时马六甲海峡还有新崛起的两个贸易中心可供商人们来进行交易：一个是位于苏门答腊岛西北端、信奉伊斯兰教的亚齐王国；另外一个是柔佛王国，由马六甲末代苏丹马哈茂德的儿子阿拉乌德丁在流亡一段时间后开创，它们都会分流走阿拉伯商人。但是新加坡国立大学专门研究东南亚殖民历史的教授彼得·伯士伯格就告诉我，他依然看到了大量穆斯林商人在马六甲进行交易的记录。“马六甲自从被葡萄牙人占领之后，就一直处于被亚齐人和柔佛的马来人不断攻击的状况。这三个政权之间实现了一种微妙的平衡，谁也不可能独占交易的鳌头。本来亚齐人和马来人可以联合成一个伊斯兰教徒的联合阵线，共同抗击葡萄牙人。但是它们彼此分裂，相互攻击。在亚齐人看来，与其说是宗教战争，不如说是一场控制海峡政治权的战争，他们不愿意看见葡萄牙人失败之后，马来人继续将柔佛发展成一个贸易中心。”至少在葡萄牙人占领马六甲后的前半个多世纪的时间马六甲仍然保持繁荣。根据16世纪末，葡萄牙在马六甲的市政厅做出的统计，仍然每年有2万多名阿拉伯商人会来到马六甲交易。