国民政府军事委员会委员长蒋介石
第五战区司令长官李宗仁（7月中旬至9月中旬由白崇禧代理）
第九战区司令长官陈诚
第一集团军总司令薛岳
日方
华中方面军总司令畑俊六
第11军司令官冈村宁次
第2军司令官东久迩宫稔彦王
兵力
中方
约100万名士兵（120个师）
200架战机
40艘战舰
日方
约25万名士兵（9个师团）
500架战机
120艘战舰
在上海、南京沦陷后，中国政府及民营部门、大批难民，以及各种战略物资大举西迁至西南重庆，其中大部分因运输不及仍滞留于武汉，政府机关大部和军事统帅部留在武汉，武汉实际上成为当时全国军事、政治、经济中心和战时首都。此外在粤汉铁路建成后，武汉成为中国内陆的重要交通中心，同时也是将南方港口运来的对外援助运往内陆的枢纽。
日本方面，由于1937年开始的诸次军事行动让日本感到兵源匮乏开始逐步增兵，增兵加上前线开销使得日本平时经济体系无法负荷。军费的开销迫使近卫文麿于1938年改组内阁，并于同年5月5日发布国家总动员法，日本自此正式进入战时经济体制。
战时经济体制的推行虽然减缓了日本财政破产的速度，但是长久下去并非办法，加上对苏联军事实力的顾虑，日方急欲在短期内迅速逼垮国民政府，以便聚集更多资源实施北进及南进政策。因此日本对于武汉会战倾举国之力，孤注一掷，连日本本土仅留的一个近卫师团也待命随时准备增援武汉。
另一方，在徐州失守后，国军即调整保卫武汉作战计划部署，先后调集约50个军130个师和各型飞机200余架、各型舰艇及布雷小轮40余艘，共100万余人，利用大别山、鄱阳湖和长江两岸地区有利地形，组织防御，保卫武汉。由第五战区司令长官李宗仁指挥23个军负责江北防务，第九战区司令长官陈诚指挥27个军负责江南防务。
1938年5月日军攻陷徐州后，积极准备扩大侵略战争。决定先以一部兵力攻占安庆，作为进攻武汉的前进基地，然后以主力沿淮河进攻大别山以北地区，由武胜关攻取武汉。国军在河南地区设置了前缘防线滞迟徐州当地日军的进攻，但由于中日实力悬殊使得河南防线迅速崩溃。为了争取到更多时间以加固武汉之防卫，国民政府在6月9日于郑州花园口自行炸开黄河堤坝，称为“花园口决堤事件”。虽阻延了日军对武汉的进攻，但亦导致50万至90万平民死亡。
因黄河决口，日军被迫中止沿淮河主攻武汉的计划，改以主力沿长江两岸进攻。日军华中方面军总司令畑俊六指挥第2军、第11军共约140个大队25万兵力负责对武汉的作战。以冈村宁次指挥第11军5个半师沿长江两岸主攻武汉，东久迩宫稔彦王指挥第2军4个半师沿大别山北麓助攻武汉。
6月11日，日军在海军支援下登陆攻占安庆市，这被视为武汉会战的开端。接近9月底，日军第106师团以4个团的兵力迂回至德安县以西的万家岭地区，薛岳命令第4军、第66军及第77军侧击日军，日军第27师团试图增援，但被埋伏在万家岭以西百岁街的中国第32军（军长商震）阻击。10月7日，中国军队实施最后总攻击以包围日军，激战持续了三天。10月10日，由于遭到孤立及缺乏补给，日军第106师团以及前来援救的第101师团、第27师团、第9师团遭受国军重创，仅仅约略1500名残部兵力突围逃出，中国史称“万家岭大捷”。