5月第一周，从山本的主力部队中分出的“翔鹤号”、“瑞鹤号”两艘航母奉命掩护运兵船驶向莫尔兹比港，但在珊瑚海遭遇美国舰队的拦截，爆发了海军史上第一次航母大战。尽管日本飞机最终炸沉了美国航母“列克星顿号”，并将“约克城号”炸成重伤，但“翔鹤号”也被3枚炸弹命中、丧失了战斗力，“瑞鹤号”则因为飞机损失太多，暂时无法参加新的战斗。以6艘航母为基干、半年来所向披靡的日军第一航空舰队，一下子失去了三分之一以上的航空兵力。这也给即将开始的中途岛战役蒙上了一层阴影。
不过，山本五十六依旧拥有近乎奢侈的兵力优势。战争爆发时，美军在太平洋方向只部署了“企业号”、“列克星顿号”、“萨拉托加号”3艘航母，尽管随后从大西洋调来了“约克城号”、补充了新完工的“大黄蜂号”，但在珊瑚海一下子损失了2艘，“萨拉托加号”则被日军潜艇击伤无法参战，这样理论上只会有2艘航母在中途岛出现。而日军除去第一航空舰队剩余的4艘航母外，还拥有大批战列舰和巡洋舰，足够完成一场歼灭战。
因此，整个中途岛战役计划最终被设计成了一场复杂的“终极之战”：行动开始之前3天，细萱戊子郎中将指挥的北线部队将攻击位于北太平洋的阿留申群岛，以吸引美军注意力。近藤信竹中将第二舰队（战列舰和巡洋舰部队）则掩护田中赖三少将的运输船队（搭载有5000名步兵）实施强攻，在战役开始当天登陆并占领中途岛。南云忠一中将指挥的第一航空舰队在中途岛西北250海里处待机，他们的任务是在登陆部队发起攻击前、以空中打击摧毁守岛部队的反击能力，同时密切关注附近海域的动向。一俟美军航母现身，立即以全部兵力对其加以歼灭。山本自己则坐镇世界上最大的战列舰“大和号”，在南云舰队之后300海里外压阵。
根据这一设想，日军将动用超过200艘舰艇，分成5个集群，在跨度超过1000海里的战场上协同进击，这显然违背了“集中优势兵力”的军事学常识。唯一合理的解释是：山本五十六和他们的参谋人员都患上了严重的“胜利病”，认定美军已经不堪一击。这种乐观情绪也被带到了5月1日的图上推演当中：当宇垣缠中将率领的青军（代表日军）起飞攻击队轰炸中途岛时，松田千秋大佐指挥的红军（代表美军）航母突然出现，对日本舰队发起了突袭。裁判判定青军航母共中弹9枚，有两艘当场沉没，作战失败。但宇垣认为“敌军不堪一击”，竟然利用自己兼任的裁判长身份，把命中炸弹数强行减少到了3枚，于是青军只损失了一艘航母，最终依然完成了任务。所有人对这种赤裸裸的作弊都视而不见，他们相信一场辉煌的胜利将轻而易举地到来。
日本人当然不会知道，美国太平洋舰队司令尼米兹通过罗彻福特的破译站，已经获得了日军向中途岛进军的时间表。而美国人手里的航母也不止2艘，而是3艘——在珊瑚海遭遇重创的“约克城号”经过72个小时的抢修，奇迹般地恢复了战斗力，返回到作战序列当中。以该舰为中心组成了第17特遣舰队（以下简称“TF17”），结束空袭东京任务的“大黄蜂号”和“企业号”则编为第16特遣舰队（以下简称“TF16”）。不过经验丰富的“蛮牛”哈尔西中将因为突发神经性皮炎，不得不暂时离舰，由巡洋舰指挥官出身的斯普鲁恩斯少将接过TF16的指挥权，前敌总司令则由TF17指挥官弗兰克·弗莱彻少将担当。5月28～30日，3艘航母陆续驶离珍珠港，前往中途岛东北方300海里外设伏。而日军因为派出的侦察机未能抵达目的地，对此一无所知。
5月27日，对马海战纪念日当天，日军第一航空舰队的4艘航母从柱岛泊地出发，穿过丰后水道驶向太平洋。南云中将有些心神不宁：他的飞行总队长渊田美津雄因为突发阑尾炎，暂时无法驾机出战，航空参谋源田实也患上了重感冒，被迫卧床休养。与空袭珍珠港时6艘航母、399架飞机的兵力相比，这一趟他的4艘航母只搭载了271架飞机，多少显得局促。前卫部队派出的侦察潜艇的沉默也令他感到不安。
南云并不知道，就在航母驶离基地后不久，军令部曾经向山本的旗舰“大和号”拍发了一份警告电报：“美国航母的一部分可能在行动中，也许是在设伏等待我军南云舰队。”但山本的智囊黑岛龟人大佐为了确保行动的隐秘性，并没有把电报转发给南云的旗舰“赤城号”。从6月1日起，南云的4艘航母就被一团积雨云和大雾所笼罩，既看不到周围的情况，也得不到关于美国舰队的任何情报。在他看不见的东方，弗莱彻和斯普鲁恩斯的航母已经离开了待机点，正小心翼翼地朝着中途岛慢慢驶去。
“后方似有航母”
当地时间1942年6月4日凌晨4点30分，南云舰队的4艘航母抵达中途岛西北方390公里处的攻击点，飞行甲板上响起了航空发动机的轰鸣声。指挥第一攻击波的是“飞龙号”飞行队长友永丈市大尉，他亲自率领36架九七式攻击机，每架带1枚800公斤炸弹；俯冲轰炸队由“加贺号”的小川正一大尉领队，下辖36架九九式轰炸机，每架带1枚250公斤炸弹。为他们提供掩护的是“苍龙号”菅波正治大尉率领的36架零式战斗机。