秦楚决裂，秦人先是坐视齐、韩、魏的联军渡过楚国重兵防守的沘水，大破楚军，继而趁机伐楚，也在重丘、新城击破楚军。楚国在此役丢失了方城以北的膏腴之地，国力大挫。秦楚交恶的同时，秦与齐的关系密切起来。秦国使昭襄王同母弟泾阳君入齐为质，又将当时名动天下的齐相孟尝君请入秦国接替病逝的丞相樗里疾。孟尝君任秦相一年，并没有留下什么事业，却留下了“鸡鸣狗盗”的故事，匆忙逃出函谷关，返回齐国复相位。秦与齐国的关系也再度疏远。另一位被扣留在秦、形同人质的大人物，秦国的老对手楚怀王，运气便没有孟尝君这么好，自从被昭襄王诱入秦国的武关，滞留在秦三年，尽管“楚人皆怜之”，却终于“客死于秦，为天下笑”。秦人的诡谲无信，从此深深留在了六国诸侯的记忆里。
前298年，以齐国为主导的齐、韩、魏攻秦之战展开。这场战争，齐师精锐尽出，韩、魏为了自己的生存，也奋力作战。函谷关下的战事绵延三年，到了前296年，秦国不得不将封陵还给魏国，武遂还给韩国，以换取联军的退兵。函谷之役是秦国的挫折，关东诸国的胜利，此后，齐国成为秦国霸业最大对手的形势十分明朗。这时还不到20岁的青年书生荀子，多年后在《荀子·王霸》篇中总结说，当年的齐国“南足以破楚，西足以诎秦，北足以败燕”，齐湣王的声势一时为天下所瞩目。出乎意料地，在这种形势下，齐、秦反而再次联合起来，个中奥妙在于，两国各自怀有不同的目的，秦国想继续攻略韩、魏的土地，齐国则想创造时机消灭自己身边的宋国。
前294年，齐湣王逐走孟尝君田文，任秦人吕礼为相，后来又用秦昭襄王的好友韩珉为相。孟尝君被逐，有无秦人的阴谋策划，今日已暧昧难明，然而事后看来，却潜伏着齐国的危机。同年，秦国两路出兵伐韩，一路由掌权十几年的重臣向寿率领，攻占了韩国的武始，带领另一路秦军的，是开始崭露头角的青年将领白起。第二年，两路秦军会合，攻向韩国的伊阙。这里两山对峙，洛水中流，如同洛阳南面天然的楼阙，当年是韩国的重要关塞。此地一失，韩国即无地利可守，因此所在必争。魏国为了自己的安全，也命八年前曾会合齐军大破楚国的大将公孙喜统率魏军来援。秦国以白起为主将，他先设疑兵迟滞韩军的行动，趁机出其不意击破魏军，又追击退却的韩军，以少胜多，“斩首二十四万”。这是韩、魏伤亡最为惨重的战事，也是白起一生的关键战役之一，他由此踏上了通往昭襄王时代战功最辉煌的名将之路。
此后数年间，虽然在各国谋臣说客的策划下，齐、秦之间一直暗流涌动，但大体并未破裂。秦国不停侵吞韩、魏的土地，到了前286年，连魏国的旧都安邑也被秦人夺取。齐湣王则终于实现了自己多年来的野心，在这一年灭宋，将“五千乘之劲宋”收入自己手中。至此，两国已经各自完成结盟之初的目标，到了图穷匕见的时刻了。
前285年，秦昭襄王二十二年，齐湣王十六年，昭襄王先是与楚顷襄王在宛会面，约定和亲，又与赵惠文王赵何在中阳相会。秦军开始向齐国边境出动。前284年，昭襄王又和魏昭王在宜阳相会，与韩釐王在新城相会。昭襄王向天下解释会合诸侯伐齐的缘故说：“当今的齐王曾经四次和秦国结盟，四次都背信弃义而使盟约破裂，三次策划邀集各国攻打秦国。从今以后，‘有齐无秦，有秦无齐’。”
秦人所讲的齐国阴谋不失为事实。不过，如果考虑到昭襄王与各国君主会盟的这些地点，全都恰恰是秦国从这些国家夺取的城邑，秦人冠冕堂皇的说辞恐怕就并没有什么真正的说服力了。尽管如此，加上燕国，五国攻齐的车轮已经开始隆隆转动，齐国危难的形势无法扭转了。当年，齐军主力在济西决战大败，残兵退守国都临淄，再次大败，齐湣王丢弃国都，逃亡到邹、鲁，被当地人赶走，又惶惶然逃到莒，最终被楚将淖齿在齐国宗庙里杀死。据说，淖齿在齐湣王临死前斥责他说，天、地、人都已经以各种迹象劝你改弦更张了，你却懵然无知，“须是留你不得！”（《战国策·齐策》）十几年的时间里，齐湣王是秦国最强的敌手，如今灰飞烟灭。齐国虽最终依靠田单的奋战得以复国，但从此不再有余力阻碍昭襄王的霸业了。
破齐之后，秦国的兵锋再次南下，天下已没有国家可以援救楚国了。主持伐楚的，是此时已因伊阙之战的战功升为大良造的白起。前279年，秦军攻入楚国腹地，“一战而举鄢郢，再战而烧夷陵”，西起夷陵，东至云梦、西陵，楚国的根本重地都成了秦的国土。秦以斩首计功，历次大战皆有斩首若干万的详细记录，而唯独此次伐楚之役未见有类似记载，研究者多认为，这可能是说明楚军已彻底崩溃，楚人“自战其地，咸顾其家，各有散心”，失去了斗志，因此并无激烈的抵抗。