她从小爱好读书，通达理仪，十三岁时嫁给李世民为妻。李世民升储登基以后，被立为皇后。长孙皇后生性节俭，母仪天下。贞观十年（636）六月，长孙皇后在后宫立政殿去世，年仅36岁。同年十一月，葬于昭陵。
有人说：一个成功的男人背后站着一个伟大的女性。唐太宗大治天下，盛极一时，除了依靠他手下的一大批谋臣武将外，也与他贤淑温良的妻子长孙皇后的辅佐是分不开的。
长孙皇后是隋朝骁卫将军长孙晟的女儿，长孙氏十三岁时便嫁给了当时太原留守李渊的次子、年方十七岁的李世民为妻，她年龄虽小，但已能尽行妇道，悉心事奉公婆，相夫教子，是一个非常称职的小媳妇，深得丈夫和公婆的欢心。
李世民少年有为，文武双全，二十一岁随父亲李渊在太原起兵，亲率大军攻下隋都长安，使李渊登上天子宝座，成为大唐王朝的开国之主——唐高祖。李渊称帝后，封李世民为秦王，负责节制关东兵马，数年之内，李世民就挥兵扫平了中原一带的割据势力，完成了大唐统一大业；唐高祖因之加封他为天策上将，位置在其他诸王公之上。在李世民征战南北期间，长孙王妃紧紧追随着丈夫四处奔波，为他照料生活起居，使李世民在繁忙的战事之余能得到一种清泉般温柔的抚慰，从而使他在作战中更加精神抖擞，所向无敌。
唐高祖武德九年八月，李渊因年事已高而禅位给太子李世民，李世民就成了唐太宗。水涨船高，长孙王妃也随即立为母仪天下的长孙皇后，应验了卜卦先生说她“坤载万物”的预言。作了至高无上的皇后，长孙氏并不因之而骄矜自傲，她一如既往地保持着贤良恭俭的美德。对于年老赋闲的太上皇李渊，她十分恭敬而细致地侍奉，每日早晚必去请安，时时提醒太上皇身旁的宫女怎样调节他的生活起居，象一个普通的儿媳那样力尽着孝道。对后宫的妃嫔，长孙皇后也非常宽容和顺，她并不一心争得专宠，反而常规劝李世民要公平地对待每一位妃嫔，正因如此，唐太宗的后宫很少出现争风吃醋的韵事，这在历代都是极少有的。
因为长孙皇后的所作所为端直有道，唐太宗也就对她十分器重，回到后宫，常与她谈起一些军国大事及赏罚细节；长孙皇后虽然是一个很有见地的女人，但她不愿以自己特殊的身份干预国家大事，她有自己的一套处事原则，认为男女有别，应各司其职，因而她说：“母鸡司晨，终非正道，妇人预闻政事，亦为不祥。”唐太宗却坚持要听她的看法，长孙皇后拗不过，说出了自己经过深思熟虑而得出的见解：“居安思危，任贤纳谏而已，其它妾就不了解了。”她提出的是原则，而不愿用细枝末节的建议来束缚皇夫，她十分相信李世民手下那批谋臣贤士的能力。
李世民牢牢地记住了贤妻的“居安思危’与“任贤纳谏”这两句话。当时天下已基本太平，很多武将渐渐开始疏于练武，唐太宗就时常在公务之暇，招集武官们演习射技，名为消遣，实际上是督促武官勤练武艺，并以演习成绩作为他们升迁及奖赏的重要参考。按历朝朝规，一般是除了皇宫守卫及个别功臣外其他人员不许带兵器上朝，以保证皇帝的安全，因此有人提醒唐太宗；“众人张弓挟箭在陛下座侧，万一有谁图谋不轨，伤害陛下，岂不是社稷之大难！”李世民却说：“朕以赤心待人，何必怀疑自己左右的人。”他任人唯贤，用人不疑的作风，深得手下文武诸臣的拥护，由此属下人人自励，不敢疏怠，就是在太平安定的时期也不放松警惕，国家长期兵精马壮，丝毫不怕有外来的侵犯。
长孙皇后与唐太宗的长子李承乾自幼便被立为太子，由他的乳母遂安夫人总管太子东宫的日常用度。当时宫中实行节俭开支的制度，太子宫中也不例外，费用十分紧凑。遂安夫人时常在长孙皇后面前滴咕，说什么“太子贵为未来君王，理应受天下之供养，然而现在用度捉襟见肘，一应器物都很寒酸。”因而屡次要求增加费用。但长孙皇后并不因为是自己的爱子就网开一面，她说：“身为储君，来日方长，所患者德不立而名不扬，何患器物之短缺与用度之不足啊！”她的公正与明智，深得宫中各类人物的敬佩，谁都愿意听从她的安排。
长孙无忌是长孙皇后的哥哥，文武双全，早年即与李世民是至交，并辅佐李世民赢取天下，立下了卓卓功勋，本应位居高官，但因为他的皇后妹妹，反而处处避嫌，以免给别人留下话柄。唐太宗原想让长孙无忌担任宰相，长孙皇后却奏称：“妾既然已托身皇宫，位极至尊，实在不愿意兄弟再布列朝廷，以成一家之象，汉代吕后之行可作前车之鉴。万望圣明，不要以妾兄为宰相！”唐太宗不想听从，他觉得让长孙无忌任宰相凭的是他的功勋与才干，完全可以“任人不避亲疏，唯才是用”。而长孙无忌也很顾忌妹妹的关系。不愿意位极人臣。万不得已，唐太宗只好让他作开府仪同三司，位置清高而不实际掌管政事，长孙无忌仍要推辞，理由是“臣为外戚，任臣为高官，恐天下人说陛下为私。”唐太宗正色道：“朕为官择人。唯才是用，如果无才，虽亲不用，襄邑王神符是例子；如果有才，虽仇不避，魏征是例子。今日之举，并非私亲也。”长孙无忌这才答应下来，这兄妹两人都是那种清廉无私的高洁之人。
长乐公主是唐太宗与长孙皇后的掌上明珠；从小养尊处优，是一个娇贵的金技玉叶。将出嫁时，所配嫁妆要比永嘉公主加倍。永嘉公主是唐太宗的姐姐，正逢唐初百业待兴之际出嫁，嫁妆因而比较简朴；长乐公主出嫁时已值贞观盛世，国力强盛，唐太宗要求增添些嫁妆本不过份。但魏征听说了此事，上朝时谏道：“长乐公主之礼若过于永嘉公主，于情于理皆不合，长幼有序。规制有定，还望陛下不要授人话柄！”唐太宗本来对这番话不以为然。时代不同，情况有变，未必就非要死守陈规。回宫后，唐太宗随口把魏征的话告诉了长孙皇后，长孙皇后却对此十分重视，她称赞道：“常闻陛下礼重魏征，殊未知其故；今闻其谏言，实乃引礼义抑人主之私情，乃知真社稷之臣也。妾与陛下结发为夫妇，情深意重，仍恐陛下高位，每言必先察陛下颜色，不敢轻易冒犯；魏征以人臣之疏远，能抗言如此，实为难得，陛下不可不从啊。”于是，在长孙皇后的操持下，长乐公主带着不甚丰厚的嫁妆出嫁了。
长孙皇后不仅是口头上称赞魏征，而且还派中使赐给魏征绢四百匹、钱四百缗，并传口讯说：“闻公正直，如今见之，故以相赏；公宜常秉此心，不要转移。”魏征得到长孙皇后的支持和鼓励，更加尽忠尽力，经常在朝廷上犯颜直谏，丝毫不怕得罪皇帝和重臣。也正因为有他这样一位赤胆忠心的谏臣，才使唐太宗避免了许多过失，成为一位圣明君王，说到底，这中间实际上还有长孙皇后的一份功劳.
贞观八年，长孙皇后随唐太宗巡幸九成宫，回来路上受了风寒，又引动了旧日痼疾，病情日渐加重。太子承乾请求以大赦囚徒并将他们送入道观来为母后祈福祛疾，群臣感念皇后盛德都随声附和，就连耿直的魏征也没有提出异议；但长孙皇后自己坚决反对，她说：“死生有命，富贵在天，非人力所能左右。若修福可以延寿，吾向来不做恶事；若行善无效，那么求福何用？赦免囚徒是国家大事，道观也是清静之地，不必因为我而搅扰，何必因我一妇人，而乱天下之法度！”她深明大义，终生不为自己而影响国事，众人听了都感动得落下了眼泪。唐太宗也只好依照她的意思而作罢。
长孙皇后的病拖了两年时间，终于在贞观十年盛暑中崩逝于立政殿，享年仅三十六岁。弥留之际尚殷殷嘱咐唐太宗善待贤臣，不要让外戚位居显要；并请求死后薄葬，一切从简。
唐太宗并没有完全遵照长孙皇后的意思办理后事，他下令建筑了昭陵，气势十分雄伟宏大，并在墓园中特意修了一座楼台，以便皇后的英魂随时凭高远眺。这位圣明的皇帝想以这种方式来表达自己对贤妻的敬慕和怀念。
长孙皇后以她的贤淑的品性和无私的行为，不仅赢得了唐太宗及宫内外知情人士的敬仰，而且为后世树立了贤妻良后的典范，到了高宗时，尊号她为“文德顺圣皇后。”