张居正由于操劳国事，过度疲劳，和个人生活的奢侈靡烂，纵欲过度，于1581年（万历九年）七月患病。据说张居正在冬天的时候，头上不敢戴貂皮帽，就是因为热气上冲于头，因此当时一些学者像王世贞、沈德符，都推断张居正喜欢服用春药，以致热气向下或向上发散。但是从万历九年到万历十年间，张居正一直没有请假，坚持办公。1582年二月，张居正旧病复发，虽然屡经名医医治，但是张居正自己也知道，自己“精力已竭”，“不过行尸走肉耳”！
1582年（万历十年）六月二十日，一代名臣张居正终于病逝。神宗为之辍朝一天，给予张居正崇高的待遇：谥文忠，赠上柱国衔，荫一子为尚宝司丞，赏丧银500两。
张居正死后，万历皇帝开始亲政。然而，两年之后的1584年（万历十二年）八月，神宗在都察院参劾张居正的奏疏中批示道：“张居正诬蔑亲藩，侵夺王坟府第，箝制言官，蔽塞朕聪。……专权乱政，罔上负恩，谋国不忠。本当断棺戮尸，念效劳有年，姑免尽法追论。”这时候的张居正一家，已经被抄家。张府人口，一些老弱妇孺因为来不及退出被封闭于张府，饿死十余口；张居正的长子张敬修留下了一份“丘侍郎（橓）、任巡按，活阎王！你也有父母妻子之念……何忍陷人如此酷烈”的遗书，自缢身亡；张居正80岁的老母还是在首辅大学士申时行的请求下才留有一所空宅和10顷田地。
张居正恐怕生前绝对不能想到，他死后竟然会遭到一手扶持的神宗如此无情的惩处！神宗这种一百八十度的态度转变，显然是他长久地处于张居正的约束之下的心理变态后的大发泄。
而张居正的政治悲剧，原因有很多方面：
首先，张居正过度自信，没有给皇帝足够的自信，威权震主，最后才引来了皇帝的报复。
其次，张居正执政的时期过于专权，得罪的官员太多。被张敬修骂作活阎王的丘橓即其一。丘橓，诸城人，性格刚直，好争论。隆庆年间罢官在家。神宗初年，很多言官向朝廷推荐丘橓。但张居正很厌恶他，没让他重新出来做官。神宗深知这层关系，等张居正死后，特派丘橓跟太监张诚去抄张家。丘橓用法酷烈，不免有公报私仇的嫌疑。
张居正夺情一事，也开罪了许多正直的士大夫。禁讲学一事，又开罪了许多知识分子。
最后，张居正对于慈圣皇太后的父亲李伟等人，没有给予充分的方便，以致神宗清算张居正时，慈圣皇太后并没有为张居正说话。如此看来，张居正是一个极自信的人，所以不能虚己待人，而是过于刻毒专制。所以，招来报复，某种层面上来说是咎由自取。但是，对于神宗来说，清算张居正是自己开始亲政的基础，推倒张居正，也就树立了皇帝自己的权威。