1999年1月《雪山飞狐》作为TVB的开年大戏上档播出，这也成为了佘诗曼正式上档的第一部剧集。虽然佘诗曼的声音和演技受到诸多批评，无线仍然安排其与陈锦鸿再次在重点戏《刑事侦缉档案IV》中合作，大有把两人打造成经典情侣档之势。继《雪山》之中柔情似水的苗若兰之后，《刑事侦缉档案IV》中阿佘再次饰演了一个温柔角色文婉兰，剧中与陈锦鸿扮演的江子山的离合引人感叹。剧外与阿佘朝夕相对大半年之久的陈锦鸿对佘的演技提高作用巨大，如果说李添胜是相中佘诗曼的伯乐，那么陈锦鸿就是他演艺生涯的第一个老师。刑四也是佘诗曼与古天乐共同参演的唯一剧集，由于古天乐过早离开TVB，他也成为阿佘唯一未合作过情侣档的TVB当家小生。完成刑四的拍摄后，佘诗曼再次被伯乐李添胜力邀参加李金剧七部曲最后一部碧血剑的拍摄，出演想爱不能爱的悲情公主长平公主，与初次合作的林家栋摩擦出不错的火花。到了年底，由于原定扮演赵敏的袁洁莹临时辞演，由原定扮演周芷若的黎姿顶上，而阿佘就出演周芷若，这也是阿佘与黎姿三次合作的第一次。当时入行仅两年，刚拍到第五部剧集的阿佘即以三次参演金剧而成为扮演金剧女主角次数最多的无线花旦。这几部剧集在大陆都红得发紫，也为阿佘在东南亚和台湾积累了不少人气，但平心而论，这几部剧并不是出道未久的佘诗曼的代表作。通过两年的努力，佘诗曼的演技和声线都取得了长足进步，她离成功上位已经越来越近，她需要的只是一个好剧本和一个好机会，而这一切她在2000年初终于等到了。
2000年
继伯乐李添胜和演艺老师陈锦鸿之后，佘诗曼在2000年初遇到了其演艺生涯中另一个极为重要的男搭档，那就是阿佘公认的最佳电视情侣张智霖。两人合作出演《十月初五的月光》，一部小成本制作凭借佘诗曼饰演的祝君好与张智霖饰演的文初之间一段纯美却又遗憾的爱情，以及其它成功刻画的多段亲情、爱情和友情感人至深，热爆全城，力挫同年的《男亲女爱》，《陀枪师姐II》、《洗冤录》、《创世纪》等经典剧集荣获2000年收视冠军，其36点平均收视纪录成为TVB统计收视率以后当时的最高平均收视剧集，直至2003年才被《憨夫成龙》打破纪录居史上第二。《十月初五的月光》成为了佘诗曼的上位之作，也是她演艺生涯的第一个重要里程碑。佘诗曼与张智霖的演译深入人心，多年之后仍引人扼腕长叹不已。其主题曲《祝君好》成为当年最受欢迎金曲之一，佘也随之人气急升，与张智霖成为深入人心的电视情侣。自此之后，佘正式上位，获无线力捧成为当家花旦。年终TVB第33届台庆颁奖典礼中，佘诗曼首次进入我最喜爱的女主角最后五强，虽然与当年的视帝大热张智霖双双最终与视帝视后擦肩而过，但在本年度我最喜爱的拍档（戏剧组）竞争中，佘诗曼与张智霖击败劲敌黄子华和郑裕玲组合最终获奖，并双双拿到无线首次设立的十大“本年度我最喜爱的电视角色”。值得一提的是，2000年由于其超高的收视和众多强卡士制作成为TVB历史上剧集质量最高的一年，佘诗曼在这一年突围而出实属难能可贵。
2001年
2001年，佘诗曼与TVB一哥罗嘉良合作的《七姊妹》，与当家小生吴启华合作的《倚天屠龙记》以及与当家小生林家栋合作的台庆大剧《酒是故乡醇》三部剧集先后上档且都取得不错收视和口碑。巩固了其当家花旦地位，也证明了十月初五的月光的成功并非偶然。三剧的角色各有特点而又迥然不同，倚天屠龙记中的周芷若工于心计，七姐妹中的黄玉簪可爱之极但结局却又催人泪下，酒是故乡醇里面黎顺风一角“我认命，但不认输！”的宗旨倒是与生活中坚韧自强的佘诗曼颇为相似，可谓其最本色演译。其中黎顺风的演译最为出彩，堪称是阿佘的经典角色之一，佘诗曼本人也在2006年加冕视后之后接受无线总经理志云饭局访谈时公开承认黎顺风是她出演过最喜欢的角色之一，并曾对夺取当年视后寄以厚望。佘诗曼最终凭黎顺风这一经典角色再次荣获十大“本年度我最喜爱的电视角色”，并连续第二年跻身台庆「我最喜爱的女主角」最后五强，当年的五强势均力敌，都有机会胜出，最终TVB永远的一姐汪明荃首次加冕视后。阿佘虽然再次无缘视后，但是这年上档的三部剧集再次推高其在无线地位，也获得广泛认同，入行四年以后，阿佘不仅成长成为新生代花旦当之无愧的领军人物，也是继蔡少芬、郭可盈和张可颐之后又一位从被无线从90年代港姐竞选中发掘的当家花旦，对阿佘原先当选港姐季军大跌眼镜并不看好其在演艺圈发展的人不得不承认无线确实是独具慧眼。
2002年
经过了2000和2001年的顺风顺水，2002年对佘诗曼来说并不是一个在事业上高歌猛进的年头，由于2001年-2002年拍摄的代表作《洗冤录II》《帝女花》均没有被无线安排在2002年上档，而2001年拍摄的《红衣手记》由于香港医疗制度的改革又成了仓底货，这一年，佘诗曼的上档作品因为只有《情牵百子柜》而乏善可陈。《情牵百子柜》曾远赴上海取外景，也算无线的重点剧集，阿佘在里面角色承袭了可爱的风格，其与郭晋安的首次互动也给人温馨之感，但是后半部的情节变化给人以突兀之感而影响了整体效果，在佘的作品中情牵从哪个角度来说都不算经典作品，佘诗曼也因此无缘进入台庆我最喜爱的女主角最后五强。相对事业上的短暂停滞，佘诗曼的2002年在戏外却因为三件事而留下了永远的印记。2002年3-4月间，由于拍戏过于辛苦，佘诗曼在一个月内暴瘦十镑，从此入道时那个带有婴儿肥十分可爱的佘诗曼不复存在，4-5月间在连夜赶拍《帝女花》期间佘诗曼由于过度疲劳而在家中下巴受伤，为不影响作品进度而没有听从医生休息一个月的建议带伤上阵，最终留下了一道长长的疤痕，之后，佘诗曼要靠化妆来掩饰那道疤痕，同年7-9月间，佘诗曼首次接拍非TVB剧集《乾隆下江南》，因同时赶拍TVB剧集《花样中年》而两地赶场，最终创下连续五天四夜不睡的惊人纪录，佘诗曼为剧集的付出和拼搏精神可见一斑。
2003年
进入2003年，佘诗曼的星运升势骤然提速,《洗冤录II》和《帝女花》两部本应在2002年上档的重头戏接连上档播出。洗冤录II平均收视收得35点，仅次于当年打破十月初五月光收视纪录的憨夫成龙排名全年第二，继2000年连续合作十月初五的月光和跑马地的月光和月满抱西环等两部电影后，2003年佘与最佳情侣档张智霖再次合作台庆大剧《西关大少》。《西关》也收得34点高收视排名第五，佘诗曼凭借同年连续三部重镑剧集而人气再度急升,她也作为当年在前五收视剧集中唯一独占两部的女艺人被视为当年最佳女主角大热门之一。2003年的视后争夺跟2001年的视后争夺一样势均力敌，入选五强均有机会封后,出人意料的是，佘诗曼最终没有凭两部当年收视前五剧集，而是凭《帝女花》中催人泪下的长平公主一角四年内第三度获提名“最佳女主角”5强，相对其它两部前五剧集，帝女花的收视略逊一筹,从而大大削弱了佘诗曼的封后机会，曾经于1997年跟首届视后失之交臂的张可颐最终在当年的视后争夺中胜出，但长平一角仍为佘诗曼夺取了当年“我最喜爱的电视角色”。值得一提的是,也正是本年末，TVB官方的一次民调显示宣萱、蔡少芬、郭可盈、陈慧珊、张可颐、佘诗曼为TVB最受观众欢迎的六大花旦，从此六大花旦的名词正式诞生。这也是TVB官方唯一曾经认可过的评选结果。
2004年
继2000年的十月初五的月光之后，佘诗曼在2004年迎来了其演艺生涯中又一代表作和里程碑，由金牌监制戚其义执导的《金枝欲孽》。经过七年的洗礼，阿佘的演技突飞猛进，饰演的董佳·尔淳可谓其七年演艺生涯演技和扮相集大成者，在《金枝欲孽》中与剧中饰演如妃的邓萃雯、饰演玉莹的黎姿和饰演安茜的张可颐等三位女主角一起大斗演技，成为全城话题。《金枝欲孽》播出后好评如潮，其引发的收视风暴席卷香港，大陆，东南亚，影响深远，直到今日仍被众多TVB迷反复评说，被广泛认为是港剧21世纪的巅峰之作。这一年的TVB台庆颁奖礼毫无悬念的成为了《金枝欲孽》的一统天下，佘诗曼再次当选十大最喜爱的电视角色，并与邓萃雯和黎姿一起作为最佳女主角的大热门入选“我最喜爱的女主角”五强，三大热门的集体入围也使其它女艺员提早退出了当年视后的争夺。在港媒不惜余力的大肆渲染之下，邓黎佘的争奖风波再次引爆全城，成为台庆版的金枝欲孽，2004年视后争夺也被外界视为历届视后中最为激烈，最有炒作价值的一届视后决选，最终黎姿胜出加冕视后。虽然五年中第四度入围女主角奖五强仍然未能为阿佘拿下视后的殊荣，但尔淳一角受到的认同是空前的，在众多《金枝欲孽》迷的心目中，《金枝欲孽》中的诸多经典角色都是难以超越的，这当然包括佘诗曼的董佳·尔淳，这一佘诗曼演艺生涯的高点和最为人气爆灯的经典角色。
2005年
2005年跟2002年有太多的相似之处，经历了两年星运高歌猛进之年后，2005年再次在事业上进入了相对的停滞期。本应在2005年上档的《覆雨翻云》被推迟至2006年上档，而《惊艳一枪》也成为海发剧集，2005台庆剧《随时候命》又不参加当年台庆颁奖，导致佘诗曼全年只有与新加坡合作的《Yummy Yummy》上档，美食题材一向收视不高，再加上由于合拍双方制作的原因而未能获得香港观众的广泛认可而收视未能进入当年前十，佘诗曼因此也继2002年之后第二次未能进入“最佳女主角”五强。与2002年一样，戏内显得有些平淡的2005年的阿佘却在戏外再次因公受伤，金枝红透半边天后，无线趁胜追击，召集原班人物赴西北拍摄重镑剧集《火舞黄沙》，现场黄沙满地,气候条件十分恶劣，佘诗曼与其它同事一起苦干四个月完成拍慑，事后回忆起这段经历的辛苦都尚有余悸。为了拍摄火舞黄沙，阿佘除了一如既往的不眠不休外，还遭受了又一场无妄之灾，为保护背上的小孩而正面着地，嘴部撞地再次因公受伤险遭毁容之祸，阿佘的敬业和拼博精神可谓有口皆碑。这一年佘诗曼创纪录的拍摄了超过100集剧集，基本都被安排在2006年上档，为其在2006年封后奠定了坚实的基础。
2006年
2005年拍摄的辛劳终于在2006年为佘诗曼带来丰厚的回报，此前已多次入选TVB台庆五强的佘诗曼9年磨一剑，凭借《凤凰四重奏》中的杰出表现成为当年TVB台庆颁奖最佳女主角的头号热门，无论在投票还是获奖赔率上全程领跑，最终大热胜出，成为TVB史上第一位在同一年同时获得最佳女主角和我最喜爱的电视女角色两大奖项的双料“视后”，正式接棒宣萱成为TVB一姐。2006年佘加冕双料视后的过程颇具戏剧性，在大会公布佘诗曼拿到我最喜爱的电视女角色后，由于此前从无一人独得两奖先例，阿佘满心以为将再次无缘视后而难掩失望之情，本来明朗的视后归属也平生悬念，但当颁奖嘉宾郭晋安读出最佳女主角同样是佘诗曼的时候，打拼9年终于夙愿得偿的佘诗曼在领奖致辞时哭成了泪人。除了加冕象征最高荣誉的视后之外，佘诗曼在2006年从年初拿奖拿到年尾，风光无限，2006年也成为了佘诗曼年。同年年初在马来西亚Astro华丽电视台颁奖中凭借《金枝欲孽》中董佳·尔淳一角击败同剧劲敌邓萃雯和黎姿而荣获“我的至爱女主角”，并与张智霖一同获得“我的至爱情侣档”及”我的至爱角色“等奖项，年中又先后获得第二届电视剧风云盛典香港最受欢迎女演员，演艺家年奖2006“我最喜爱女电视艺员金奖”及“最喜爱乐坛新人铜奖”、 TOM2006网络·娱乐·英雄会颁奖盛典“年度华人四大名旦”等多个个人影视界最高奖项，风头一时无俩。佘诗曼的演艺生涯达到顶点之时，另一件事的发生对她此后的演艺生涯发生了重大影响。阿佘从小相依为命的母亲2006年突发重症住院并暂时休克，阿佘入行以来第一次向公司请大假飞往美国探视，内疚不已的佘诗曼决定此后每年至少抽两个月时间飞往美国陪伴母亲，入行以来从不休大假，以不眠不休拍戏而被赠以铁人封号的佘诗曼自此开始正式减产。
2007年
2007年适逢香港回归十周年，意义未凡，无线与中央电视台决定联合制作60集大戏《岁月风云》迎接这一盛事，并决定拍完之后在全球和香港同步上映向全球华人直播。无线对与央视的首次合作寄予厚望，并希望借此打开大陆市场，因此出动全台精英参加《岁月》的拍摄，因金枝欲孽在湖南卫视热播而在大陆人气急升的佘诗曼本已决定接拍大陆高薪延请的三部剧集，但无线为力保岁月成功不容有失，钦点佘诗曼出演女一号荣秀风与宣萱，邓萃雯，胡杏儿等当红花旦一同加入这部超强卡司的制作，对无线忠心不二的佘诗曼为此而推掉了大陆合约。令人遗憾的是，这部集中两地精英，拍摄周期长达七个多月的大制作由于两地制作风格的差异、剧情和对白的设置、片子的剪辑和其它主客观一些原因（比如说央视临时变更开播时期，导致央视版本早于香港版本半个月播出等），未能成为象《金枝欲孽》一样成为口碑和收视双爆灯的经典剧集，但佘所演出的荣秀风在剧中与TVB人气小生林峰饰演的华振邦一角的情深演绎仍给观众留下深刻印象，其人气因而更上一层楼，林峰和佘诗曼也因此剧而双双当选由腾讯网举办的2007年星光大典香港最受欢迎电视剧男女演员。相比岁月风云的失意，佘诗曼在2007年的意外惊喜来自凭《火舞黄沙》中家春分一角获提名角逐第35届艾美奖的最佳女主角奖项，成为首位获提名这一国际电视界最高荣誉的香港电视女艺人。年底的TVB40周年台庆中，佘诗曼凭借《东方之珠》中朱玉兰一角八年内第六次被提名为“最佳女主角”五强并同时进入“我最喜爱的电视女角色”五强。
2008年
与香港回归同步加入TVB的佘诗曼在2007年末终于拿到了服役TVB长达十年的老人牌。在2008年，入行以来每年至少拍纲主演三部戏，平均拍摄100集电视剧的佘诗曼的减产之路终于迈出实质性步伐，全年只拍了两部剧集长50集，只有她此前十年每年平均产量的一半左右，可以预期的是，此后的几年，佘诗曼都会延续这种每年两部戏的节奏直到每年一部甚至最终完全淡出。毕竟，将自己整个青春最好十年奉献给无线的佘诗曼已经在事业上取得几乎所有的荣誉，她已经可以抱着淡然的态度来选择剧本和合作搭档，享受拍戏的乐趣，同时留出更多的时间来陪伴家人，充实自己和寻求自己的幸福。佘诗曼在2008年上档作品虽然不多，但并不是没有亮点，人气剧集《法证先锋II》热播，拿下年度收视第四的好成绩，并成为2008年网上被追看和论坛讨论人气最高的剧集之一。