在“管住嘴”之外，我们有时不得不需要寻求药物的帮助来限制能量的摄入。一个自然而然的思路就是人为降低食欲，如果一种药物能让患者觉得没那么饿，或者很快就饱了，就可以降低总的食物摄入量。
减肥药物历史上出现过大约10种，经过一些起伏变化，目前仍然被美国食品及药品监督管理局（FDA）批准销售的只有寥寥数种。这里面有许多鲜为人知的有趣故事，其中提炼自中草药麻黄的麻黄碱更有着一个历经数十年波折却非功德圆满的故事，堪称生物学基础研究和药物开发相互支持的一个绝佳案例。
麻黄碱是一种从传统中药麻黄中发现的化学物质。早在秦汉时期就已有记载，麻黄的茎煮汤具有发汗散寒、宣肺平喘、利水消肿的功效。经过几千年的传统药用，1885年，麻黄中的有效成分麻黄碱被日本化学家长井长义提纯出来。此后的几十年里，麻黄碱在西方世界被广泛用于治疗包括哮喘、鼻塞在内的各种疾病。
1929年，美国化学家戈登·埃利斯（Gordon Alles）开始实验各种麻黄碱类似物的药用功效。他在动物身上的实验谈不上成功，于是决定拿自己做试验。他细心地选了一种看起来挺有前途的化合物，给自己来了一针。之后，埃利斯经历了魔幻般的一天，兴奋、幽默、精神亢奋、睡不着觉、满脑子胡思乱想。那种感觉大概就像是中了大奖：首先当然是药物本身的刺激作用，同时埃利斯觉得，自己大概是找到了一种能让人感觉“非常棒”的绝世好药。
在很短时间内，这种简称为安非他明（Amphetamine/苯丙胺）的药物就成功上市销售并风靡全球。一开始制药公司还小心翼翼地把它的药用范围限制在缓解鼻塞和哮喘——也就是麻黄碱原本的适用症范围里。不过很快，对安非他明的需求就刹不住车了：嗜睡症的患者用它来保持清醒，抑郁症的患者用它来改善情绪；甚至医生还用它来治疗帕金森氏症。在正统的医学使用范围之外，考试前的学生们用它来保持精力复习功课，卡车司机们用它来在开夜车的时候保持注意力。在第二次世界大战的战场上浴血奋战的士兵们，无论是同盟国还是轴心国，都在广泛使用安非他明药片来保持自己的精气神和战斗力。
“二战”结束后，士兵们解甲归田，他们带回了各种各样战争留下的创伤，也带回了服用安非他明的风潮。也就是在那段时间里，人们慢慢意识到，安非他明会产生严重依赖性和戒断反应，是一种需要严格管制的精神麻醉品。从上世纪60年代开始，世界各国开始收紧对安非他明的使用限制。直到今天，全世界仍有数千万人沉醉于安非他明类药物的快感中，人数超过了可卡因和鸦片类毒品的拥趸。
安非他明的结局显然谈不上积极向上，但硬币总有它的两面。目光敏锐的医生们观察到了它在精神“效用”之外的一个意外作用：降低体重。1938年，美国医生莱斯（Lesses）和迈尔森（Myerson）令人信服地证明，安非他明能够用来减肥，它能强有力地抑制实验狗的食欲，也有效地降低了受试人的体重。在安非他明日后一步步滑向毒品的无底深渊的时候，这项研究让它的命运峰回路转。
科学家和医生们手里有了这么一种化学物质，它有着确凿无疑的临床减肥效用，但也有着难以避免的成瘾性副作用。类似的两难局面在人类医学史上出现了太多次，科学家们的对策总是一样的：改。简单来说就是，如化学家们最初根据麻黄碱的结构改造出了安非他明一样，他们的后辈继续利用化学修饰改造安非他明的结构，试图碰运气找到一种安非他明的类似物，在尽可能保持其临床效用的同时，降低其副作用。很快，一种名叫芬弗拉明（Fenfluramine/氟苯丙胺）的化学物质被合成了出来。在上世纪70年代，就在美国联邦政府把安非他明正式列入二类限制药物名单的同时，医生们证明芬弗拉明同样具备了抑制食欲和减肥的功效，却完全没有成瘾性。
但是芬弗拉明的减肥效果不尽如人意，远没有安非他明来得那么强劲，而且一旦停药体重反弹很严重；另一方面，虽然没有成瘾的危险，但芬弗拉明的其他副作用要比安非他明严重不少，诸如恶心、焦虑、头痛等等。于是这种1973年上市的减肥药一直卖得不温不火。
直到1992年，美国罗切斯特大学教授迈克尔·温特劳布（Michael Weintraub）证明，如果把芬弗拉明和市场上另外一种同样表现平平的减肥药芬特明（Phentermine）联合使用，能够产生“一加一远大于二”的神奇效果。在临床试验中，平均体重200磅（约90.7公斤）的肥胖症患者在接受芬弗拉明-芬特明联合用药后平均瘦身约30磅（约13.6公斤），减肥效果达到了惊人的15%，与此相比芬弗拉明单独用药的效果只有3%。兴奋不已的温特劳布给这个药物组合起了一个响亮易记的名字芬芬（Fen-Phen，也就是芬弗拉明和芬特明的缩写）。这个朗朗上口的词在之后的几年内响遍美国各地。在胖子们的热情达到最高潮的1996年，全美的医生开出了1800万张芬芬处方。
和安非他明的故事一样，芬芬的热潮也很快烟消云散。1996年7月，美国梅奥诊所的医生们报道了24例因服用芬芬导致的瓣膜性心脏病病例，FDA立刻采取行动要求全国的医生汇报类似心血管病例，数字很快上升到数百人并持续攀升。特别是一位名叫玛丽·林纳（Mary Linnen）的美国年轻女性在服用芬芬后死亡，震撼了全体美国人的神经。1997年9月，FDA勒令芬芬退市，成为美国医药历史上的一次重要的公共危机。芬芬的教训让美国监管机构对于减肥药的批准和监管空前严厉，客观上也导致了迄今为止仅有寥寥几种减肥药被允许上市销售。
在芬芬惨败的时候，科学家们已经知道，芬弗拉明是通过操纵大脑中一种名为5-羟色胺的神经信号分子发挥食欲控制功效的。说得更具体一点，芬弗拉明之所以能够抑制食欲，是因为它能够提高我们大脑中5-羟色胺的水平，从而直接激活了一个特殊的5-羟色胺受体蛋白（5HT2CR受体）。5-羟色胺是动物大脑中一种非常重要的神经信使，能够影响人类的许多高级神经活动，如情绪、睡眠和性行为，现在市场上大多数抗抑郁药物也是通过5-羟色胺系统发挥作用的。
失去了芬弗拉明和芬芬并不是减肥药的末日，化学家们可以在实验室里合成和检验成千上万的新化合物，只要保证对5HT2CR受体蛋白的激活和对人体的安全性，新的减肥药物就能在芬弗拉明和芬芬的灰烬上凤凰涅槃。
到了2012年，被从麻黄碱到芬芬黑历史折磨的FDA，终于在极端审慎的反复评估后，历史性地批准了一个全新的减肥药Belviq（氯卡色林）。氯卡色林与安非他明和芬弗拉明相比，都是通过直接或者间接地激活5-羟色胺信号，特别是激活其受体分子5HT2CR，起到抑制食欲的功能。
除了抑制食欲这个阵营之外，减肥药领域还有一个阵营能通过抑制身体对营养物质的吸收起到减肥效果，它发挥功能的地方是小肠。通过破坏肠道内负责消化营养物质的酶——淀粉酶、蛋白酶、脂肪酶等等，食物中的营养物质不能被消化分解。药物奥利司他（Orlistat）正是消化系统中胰脂肪酶的抑制剂。基于这个简单的原理，服用奥利司他能减少约30%的食物脂肪吸收，让三到五成的肥胖者减轻5%的体重。效果虽然谈不上惊世骇俗，不过考虑到奥利司他不错的安全性，也算是为全世界的胖子们提供了一个选择。事实上，在美国和欧洲市场，奥利司他也是唯一一种可以非处方购买的减肥药物。
但是奥利司他有一个让人特别尴尬的特点：因为能有效阻断脂肪酶降解脂肪分子，服用奥利司他的患者很容易有油腻大便自动漏出的尴尬体验。
最近几年，FDA又批准了几种新药上市。除了2012年批准的氯卡色林之外，还有同年批准的复方制剂Qsymia（Qsymia的两种有效成分早已分别单独上市，其中之一就是运气还不错的芬特明），以及2014年上市的大分子减肥针剂利拉鲁肽（Saxenda）。
今天，全世界仍有大量的实验室在深入研究究竟是什么调节了人类的胃口。沿着历史演进的逻辑，我们可以乐观地想象，未来会有更多的药物能帮助我们更好地控制食欲和体重，带着亿万年进化赐给人类的好胃口快乐地生活。
（作者系浙江大学生命科学院教授）
文 王立铭
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