聂药士原来是云南人，后来来到楚地，在潇湘、云梦一带乡野间隐居。他的妻子名叫顾相，湖北汉口人，是个大户人家的女子。
聂生从小读书异常聪明，因为要回到家乡云南去参加科举考试，路途很遥远，于是他不再读八股文，而纳粟入监，当了监生，准备日后到北京赴考。他的妻子也读了不少书，还能写写诗，每到花好月圆之夜，风和日丽之时，夫妻俩就对坐饮酒，游戏玩乐，吟联赋诗，生活得非常快活。
聂生很少外出交结朋友，他家道小康，生活琐事也完全用不着他操心，人们羡慕他真像神仙一样逍遥自在。
聂生的舅父在北京当官，托人带信来要他进京，鼓励他进取功名，语意很是恳切。聂生本想推辞不去，但又不好推却舅父的好意，只得整治行装直赴北京。夫妻要远别，愁情满怀，眷恋难舍。
聂生从未出过远门，一路上风餐露宿，奔波劳碌，很不习惯。回头遥望家乡，一天天远了，心情很是凄凉。
一天，走到山东境内，天色已晚，又到了荒野之地，连个旅店也找不着。正仿徨无计时，忽然看见一队人，拿着火炬从远处走来，个个都身穿戎装，带着刀剑。聂生心想遇到强盗了，非常惊恐。
那队人走近，仆从都背着狐兔樟鹿之类的野物，才知道他们是打猎回来的。这些人看见聂生，便问:“你怎么深夜到这里来了?是不是远方客人路过这里?”
聂生说:“是的。”那队人末尾的一个少年，看上去大约十六七岁，容貌俊美，衣服华丽，像个贵族公子，上前与聂生行礼，问他姓甚名谁，家住何处，聂生一一回答了。少年说:“我家离这里不远，你如果不嫌弃的话，请去住宿一晚，明天天亮再走。”聂生连连道谢，就跟随他走了。
走了一两里路，就见到一座大庄院，少年上前叩门，便有老仆人开门迎接。少年将聂生请进客厅，行礼坐下。他自我介绍，名叫孙蓉伯。他对聂生说:“我刚从西山围猎回来，有幸遇到先生。我们萍水相逢，也是缘分不浅。”说完，便命人摆宴款待客人，上的全是山鲜野味，不同于一般酒席。酒后，聂生在东厢房住宿。
第二天早上，聂生告辞要走，孙公子还睡着未起。家人拿出公子赠送的银子，聂生坚辞不收，却推不掉，只得收下了。
这天，聂生到了芦沟桥，车夫忽然病了，只得找旅店住下。第二天，风狂雪猛，不能起程。聂生孤寂无聊，在火炉前独自喝酒，借以消磨时间。喝了一会儿，就崛0,然有点醉意，忽然看见孙家老仆人骑马来迎接，说:“主人家后园梅花盛开，公子非常思念先生，想请先生到东阁赏梅。请您快点儿，去晚了恐怕主人久等。”
聂生便上了马，奔了几里，抬头看那老仆人，忽然不见了，他只得放马前行，来到了前天住宿的地方。从大门进去，厅堂中不见一人。聂生不知后花园在哪里，便随意走了进去。一直走过了几道门，屋宇幽深，弯弯曲曲，几乎迷路。看见左边有座高楼，雕龙画凤，精美绝伦，庭院中有一架葡萄，还有万紫千红的鲜花竟放，聂生很惊讶:怎么深冬还会开花结果?
他推门进去，只见一个女子在窗前绣花。看见他进屋，女子惊得站了起来。聂生也赶紧停住脚，呆呆站立，不知如何是好。他想，一定是误闯到公子的内室了，便畏畏缩缩退出门外，耳边却听到急促的敲门声。他睁眼四下一看，却在旅店房间中，门外有人来报车夫死了，要他给棺材钱。聂生回忆梦中情境，仍记得清清楚楚。
天晴后，聂生进了京，去拜见舅父。舅父让他在官府协助料理文书，空闲时温习经书。秋天，聂生在京参加科考，考中了第二名“亚元”。过了一个月，家里托人带来信，说聂生的妻子病重，催他赶快回家。聂生赶紧收拾行李，但仍耽搁了几天才走。
经过芦沟桥时，聂生碰到了上次住宿的旅店主人，店主人因聂生是新科举人，刻意挽留，态度很殷勤。聂生不忍拒绝，于是停车住下。到了晚上，聂生梦见自己已经到家乡，走近家门前，只见门边挂着丧播，又走进堂屋，见棺木停放在堂屋侧边。家中仆从都来拜祭，告诉他说:“主母去世已十天了，她日夜盼望主人归来，连痛苦呻吟，也常常喊主人的名字，风吹来掀开布慢，也说是主人回来了。真是把眼泪都流干了，悲痛得肝肠寸断。在临终的那一夜，主母还勉强起床，妆扮得整整齐齐，写下了绝命词，又重重封好，嘱咐说:‘主人回家，可以送给他看。一定要亲手拆开，才能体会我的一片苦心。’”
聂生听了这番话，哭得头也抬不起来，忽然间，他听到玉声响，兰爵香飘，他的妻子竟从远处走近了，仍长得那么丰满美丽，与活着时没有分别。妻子走上前说:“想不到去年秋天一别，如今竟天人永隔!相聚的日子短，一当分手，就永无相见之期，我真是命薄，令人愤恨不已。”说着上前拉了聂生的手，从怀里拿出手帕为他拭泪，又对他说:“你也不要太悲伤。我生前本是修微庵里的尼姑妙莲，在浴佛日大开祭坛时，男男女女来了很多，你生前是扬州秀才，过江来听说佛法，我见你丰姿俊俏，仪态轩昂，有如鹤立鸡群，不觉一时产生了羡慕欢喜之心，于是坠落凡尘，与你结了这段姻缘。我本来不是你的妻子，你的妻子现在已经长大成人，你想去看一看吗?”
她说完便带了聂生一起走，聂生感到飘飘然，好像腾云驾雾，一会儿来到了一处地方，正是孙家的庭院。只见屋里屋外，灯火辉煌，红灯高挂，乐器齐鸣。厅堂中摆着绣花屏风，地上铺着红地毯。众仆人给聂生拿着新衣新帽，聂生打扮得焕然一新。接着，乐声大作，俱相扶出新娘，与聂生交拜成婚，引入洞房，新娘的红头巾揭开了，聂生偷眼一看，正是从前梦见在窗前刺绣的女子。这女子明眸娇眼，亭亭玉立，容貌美丽极了，简直无与伦比。
聂生正不知自己怎么到这里来了时，忽然觉得有人摇动自己的肩膀。睁开眼睛一看，原来是车夫要赶早走，来催他上路了。
聂生一回到家妻子病死了，情境全如梦中所见一样，聂生悲伤至极，痛不欲生，他在家里住了不久，一些大户人家纷纷来求亲，聂生都推辞了。他想到天台山雁荡峰去入山修道，不想再住在人世间。但尚无子嗣，会试之期不远，亲友们都来劝他，他才放弃这个念头。但住在家里很孤独，寂寞无聊，不如到外面去游玩赏心，借以消遣愁怀，于是他仍到北京去，投靠舅父，后又参加会试，考中二甲，座师是济南的孙公。
孙公与聂生的舅父是同榜进士，关系很好，又很欣赏聂生的文章，打听清楚聂生还未续娶，便想把第三个女儿许配给他。孙公托媒人来说，聂生的舅父满口答应，为聂生主持婚姻。聂生不敢违背舅父，亲事就订了下来。选定吉日下了聘礼，年末就到山东去成亲。