几乎早在路上丝绸之路刚刚形成的时刻，中原文明就发现，较之陆上交通线路时常因政治动荡而发生的梗阻，海洋是一片更为自由与便捷的通道。汉武帝继位初期，即派遣使者出海，寻求政治外交上的联络与全新的贸易通道。这条最早的南海贸易通路始于日南（越南广治）、雷州半岛的徐闻，以及广西合浦。在航行5个月后，到达都元国（马来半岛东南部），再航行4个月，到达邑卢没（缅甸南部锡唐河入海口附近的勃固），然后抵达谌离国（缅甸伊洛瓦底江口），再船行两月有余，抵达黄支国（印度半岛东岸马德拉斯西南的康契普腊姆）。使团携带了大量的黄金与丝织品，交换这些国家的珍珠宝石（明珠、碧琉璃、奇石）。
丝绸，是中国文明向外最早输出的产品，与迟迟未能获得丝绸生产技术的西方与中亚相比，近邻的朝鲜半岛与日本无疑幸运得多。来自中原腹地的蚕种沿海路东传，越过朝鲜半岛，最终抵达日本。其确凿时间当在仲哀天皇八年（199）。不到半个世纪后的238年，倭国女王卑弥呼遣使经朝鲜半岛至魏都洛阳，魏明帝封其为“亲魏倭王”并赐大量丝织品，绛地交龙锦5匹、绛地绉粟罽10张、绀地句文锦3匹、蒨绛50匹、绀青50匹，这是中国丝绸制品作为外交往来赠品的最早记载。日本《古事记》、《应神天皇卷》记载，在应神天皇在位期间（270～299），朝鲜百济国曾向日本贡上两名纺织工匠，擅长韩缎的卓素和擅长吴服（中国吴越之地丝绸服装）的西素。
东汉时期，从东南亚一带前往中原遣使通好的国家就已经包括日南（越南，131年）、天竺（印度，159年、161年）、掸国（今缅甸，97年、120年），其中掸国国王雍由调不仅进贡珍宝，还奉上魔术师（乐及幻人），能够“变化吐火，自支解，善跳丸”，根据《后汉书·南蛮·西南夷传》的记载，这些魔术师自称来自与掸国西南直通的“海西”，即西方遥远的强国大秦，中国的目光，首次与遥远的欧洲有了对接。
中国史籍中的大秦，传统上被认为是罗马帝国。今日被丝路研究者广泛列举的一条史料，即是《后汉书·大秦传》中记载，166年，大秦王安敦遣使，自日南（越南）入朝参觐，献上象牙、犀角、玳瑁等宝物。尽管学界对此使团是否为罗马帝国朝廷所派使团，抑或私人商团，一直纠缠不清，但两国此时已有间接贸易往来，已经是不争的事实。据《后汉书·西域传》记载，大秦“与安息、天竺交市海中，利有十倍。……其王常欲通使于汉，而安息欲以汉繒綵与之交市，故遮阂不得自达”。直言罗马意欲绕过安息、天竺等海上贸易中介，与中国进行直接贸易往来以获丰厚利润。作为佐证，古罗马著名政治家、自然博物学家普林尼在《自然史》中也记载：“中国和来自埃及、希腊的商人在阿里卡曼陀（印度东南海岸）沟通两国贸易，交换的商品包括蓝宝石、明珠、香料和各种珍贵的丝织品。”罗马商船通往中国的航路大致为穿越尼罗河、红海，向东南方跨越印度洋，进入太平洋西南部、东南半岛，最终抵达广州。
随着海上丝路商业航线逐渐向西开辟，中国人对于周边世界原有的《山海经》式传说玄幻式地理观逐渐被打破，《魏略》中记载大秦：“在安息、条支西大海之西，从安息界安谷城乘船，直截海西，遇风利二月到，风迟或一岁，无风或三岁。其国在海西，故俗谓之海西。”
条支，即塞琉古叙利亚王国，原本被中原视为天下疆域的西极，当张骞初次出使西域时，于公元前128年到西方时，该地刚刚从属于安息，所以《大宛传》说张骞听闻条支“安息役属之，以为外国”。然而《汉书》中说其副使甘英抵达的条支，则可能是位于波斯湾古幼发拉底与底格里斯两河汇聚入口的梅塞—喀拉塞（Mésène-Characène），后为亚历山大大帝扩建为商业港口城市，名为亚历山大里亚，后被洪水毁坏。公元前166年，塞琉古王国君主安条克四世将其复建，命名为安条克（Antionchia），后此地建立一半独立阿拉伯王公国，名为喀拉塞—斯潘西努，成为安息（帕提亚王国）属国。在公元前后二三百年，希腊、罗马、伽尔底、阿拉伯、波斯、东非乃至印度商贾云集于此。当时它在西方世界的经济繁荣程度仅次于埃及的亚历山大城。