19世纪中期，现代精神病学发展起来，但对于孤独症，医学界长期以来只有一些对个案的描述。1801年，一名叫伊塔尔的法国医生记录了12岁男孩维克多的情况。一年前，人们在荒野丛林中发现他。维克多始终没有学会说话，当他想坐手推车的时候，他会拉着某个人的手臂，把他们的双手放在手推车的把手上，然后爬进车里等待别人推着他走。他无法学会玩各种玩具，同时表现出“对秩序的明显嗜好”——不能容忍东西被挪动了地方。伊塔尔认为，维克多的古怪行径是因为他长期和人类社会脱离关系，但一位名叫皮内尔的医生并不认同这种说法。他敏锐地感到，这是因为维克多生来就有严重的学习障碍。
此后，一直到20世纪上半叶，大西洋两岸的医生们写下了许多具有奇特行为模式的孩子的故事。他们每个人都以为自己识别出了一种特定的疾病，但是他们所描述的各种行为特征存在着大量交叉现象。尤其是，孩子在与他人的互动方式方面都存在异常。
1938年10月，美国约翰·霍普金斯大学教授利奥·肯纳（Leo Kanner）接待了从密西西比远道而来的一家三口。母亲玛丽·特里普利特出身名门望族，父亲奥利弗·特里普利特毕业于哈佛法学院，是一名出色的律师。一家人的苦恼在于4岁的长子唐纳德。
这次会见之前，利奥·肯纳曾收到奥利弗·特里普利特写来的一封长达33页的信件。这位焦虑的父亲详细描述了孩子的异常表现。唐纳德行动笨拙，在蹒跚学步时曾拒绝自己进食。他对牛奶、秋千、三轮车这些东西“几乎有种恐惧感”。一旦生活规律被打破或者自己思考时被人打断，他“就会大发脾气，后果很严重”。“他想去哪儿都要人带着去”，但当别人叫他的名字，他通常不会应声，仿佛没有听见。问他问题时，他只会用一两个词语回答。同时，他又会被一些词句迷住，然后就不停地反复大声念它们：商业、菊花、连理藤。
这些行为无法用智力落后来解释。2岁时，唐纳德就能背诵《圣歌》的第23章和长老会《教义问答手册》上的25个问答。他玩旋转积木时发出的哼哼声仿佛是无意识的。但如果在钢琴键盘上同时演奏他哼出的三个音符，会构成完美的和弦。
父亲认识到，这个孩子似乎有不同于常人的情感。他几乎从未哭着找过妈妈。他“缩到自己的壳里”，“住在自己的世界”，“对周边一切都漠不关心”。他似乎总是在独自思考，“独处时最快乐”。他也有一些狂热爱好，但无法解释：“极度喜欢旋转积木、平底锅和其他圆形物体”，着迷于数字、音符和美国总统的照片。
在肯纳的办公室里，小唐纳德直奔积木和玩具而去，“一点都没注意旁人的存在”。甚至，当肯纳偷偷地用针戳了他一下时，他感到疼痛，但对肯纳也完全没有感觉，好像肯纳和办公室里的桌子、书橱和档案柜没有什么区别。他不停地把东西扔到地上，像是很喜欢它们发出的声响。他按颜色把珠子、小棍或积木排放成不同系列。每完成一个这样的工作，他便尖叫着又蹦又跳。除此之外，他没有表现出任何主动性，从事其他任何形式的活动他都需要不断得到指令。
密西西比的一位家庭医生曾认为，唐纳德行为问题是因为特里普利特夫妇“对孩子刺激过度”，建议给他“换个环境”。1937年8月，唐纳德3岁时进入离家50英里的一家收容所。在那个年代，收容所是严重精神疾病患者的默认归宿。玛丽·特里普利特绝望地把唐纳德描述为“无可救药的精神病患儿”。在收容所，每个月父母只能探视唐纳德两次。他从“不愿与人接触”，变成“不愿接触任何东西”，直到终日“一动不动地坐着，对周围的任何事物都漠不关心”。