20世纪40年代后期至80年代之间的几十年，人们对消除和控制传染病感到乐观。1955年，针对小儿麻痹症的沙克疫苗的问世。从1965到1970年，预防麻疹、腮腺炎、肝炎、水痘和风疹的疫苗也被研制出来。美国前首席卫生官威廉·斯图尔特在1967年称：“我们到了该合上关于传染病的书籍，并把我们国家的注意力（财力）转移到……慢性疾病上的时候了。”
全球卫生治理让这种乐观情绪达到了最高潮。1966到1977年，WHO发起了根除天花的全球计划。短短10年，天花成为人类历史上第一个，也是迄今为止唯一一个被成功根除的传染病。
美国疾病控制预防中心工作专家唐纳德·亨德森博士是这项全球计划的首席科学家。根据他的回忆，当时，发起根除天花全球计划的决定是充满争议的。一些人认为不可能完成此项工作。一位WHO官员向亨德森博士打赌说，如果印度的天花根除运动成功，他将要吃掉一个轮胎。一些国家不愿意提供更多的资金。WHO管理层的担忧在于，此前消灭疟疾运动的开展情况并不好，如果WHO再次失败，会造成非常恶劣的影响。
选择天花是明智的。就防控而言，天花病毒具有其他病毒不具备的“优点”：它没有动物宿主，只要控制住人，就能够控制它的流行；它的症状非常明显，容易诊断和进行传染病学调查；它并不像流感病毒一样容易发生突变；自18世纪末英国医师琴纳发明牛痘接种术以来，疫苗已经非常成熟，接种一次可以确保10年。1950年以前，许多气候寒冷的国家已经使用疫苗成功地阻断天花传播。问题发生在热带国家——液体疫苗在热带气候中迅速失效。而这些国家缺乏从生产实验室到地区卫生中心的连续“冷链”。这一关键性技术也在50年代早期得到突破。冻干疫苗的技术使疫苗效力在37摄氏度里至少可保持4周。
1967年，全球计划开始不久，WHO的科学家们解决了最后的技术难题：用2英寸长，尾端有一双尖叉的双叉针，对皮肤做15次快速针刺进行接种。这种办法不但成功率很高，接种效率是过去的4倍，而且“多数地方种痘员能在10～15分钟学会正确技术”。“双叉针煮沸后几乎可无限重复使用——它们的成本每1000个只有5美元。”“一个接种员只需要几件装备：含100剂量冻干痘苗瓶、重组冻干痘苗粉的生理盐水瓶、供每晚煮沸针的锅和两个塑料管，一个装清洁针，一个装用过的针。”
1967年，许多热带国家在使用着冻干疫苗，但其效力和耐热性常不能达到WHO的标准。据估计，合格率只有15%。WHO采取了两项举措。它将把冻干疫苗生产手册广泛分发到疫苗生产企业，大大地简化了生产和检定方法，减少了出现错误的可能性。同时，WHO对疫苗生产企业提供了检定业务和顾问性指导。在加拿大和荷兰的WHO协作中心负责提供这些检定业务知识。到1970年，全部疫苗都符合WHO标准。1973年几个天花地方性流行国家的疫苗生产中心已能对本国供应优质疫苗，有些国家甚至可捐赠疫苗给其他国家。对那些缺乏生产能力的地方，WHO调配了疫苗资源，光是在南斯拉夫就有好几百万支。
但疫苗接种只是根除天花的步骤之一。另一个关键问题是，在1966年之前，各个国家在常规收集病例报告资料、确定疾病如何传播，或者评价疫苗控制效果方面的工作做得很少或者是根本就没有开展。以至于WHO专家委员会不能确切地得知到底存在多少个天花流行国家或有多少病例。传统医学教科书将天花的传播看作野火。传染性疾病监测的概念是在20世纪50年代才引入的。进行监测，找到并阻断传染源头的观念在当时并非常识。于是，WHO科学家们成立了一个顾问网络，帮助各国建立全面的监控和隔离系统。
亨德森博士印象最深刻的是在1973年末，世界卫生组织和印度政府制定了一个雄心勃勃的计划，在7天到10天内去拜访印度的每一个家庭。“如果我们可能比以前更加快速地发现病例，控制组就有可能打破传播链。”结果是，印度政府一周内报告了大约500名病例，但是搜寻组发现了1万名病例。后来，印度报告了在近20年中的最大病例数。