1924年11月5日，冯玉祥部下带兵进入故宫，将溥仪驱逐出宫。随后，国民政府成立故宫博物院，任命易培基为院长。
“九一八事变”后，日军占领东北逼近华北，平津形势危急，故宫博物院内部开始有了将文物南迁之议。院长易培基和秘书长李宗侗翁婿二人是南迁坚决的拥护者，他们认为土地失去可以再夺回来，国家亡了可以再恢复，但这些古物一旦损坏却是永远不可挽回的。而舆论几乎是一边倒地反对，包括北平军事长官宋哲元、故宫博物馆兼任秘书吴瀛等。主要理由一是“守土有责”，不能放弃文物；二是认为若故宫文物南迁，北平这座文化历史名城将名存实亡，且价值连城的文物安全很难保证。
北平政务委员会甚至出现过要将文物拍卖，以“充国家抗敌御敌之资”的声音。最终易培基争取到张学良的支持，经多次斡旋，1932年11月在国民党第四届三中全会召开前，南京国民政府行政院同意了关于文物南迁的北平故宫重要文物议案。
易培基与张学良在香山碧云寺晤谈了一整天，商讨南迁的具体方案。在易培基具体指挥之下，经过两个多月的清点、装箱工作，从几十万件故宫馆藏中精选了20多万件珍贵文物装箱，共13427箱又64包，其中包括历代名人真迹、字画和器具以及图书文献等。
1933年2月5日夜间，张学良安排了严密保安，故宫至天安门、前门的长街上都实行了戒严，文物用小推车推至前门车站，第一批2118箱，共21节车厢，准备运往上海。“易培基身披斗篷，在太和殿前指挥。”然而，反对南迁的声音从未停止。在即将出发的紧要关头，又生曲折。当夜，北平学生被有心人士煽动，聚集于前门车站，采取卧轨的方法欲阻止文物南迁。情急时分，张学良亲自出面劝说学生，才得以令列车放行。
一度踌躇不定的吴瀛，在易培基多次苦劝下允诺出任总押运官，率第一批南迁古物出发。在他看来，“这个‘青面兽杨志’的任务，比生辰纲重要得多，声势相当显赫”。运输专列避开日军猖獗的津浦线，先走平汉、陇海线，再转津浦线。故宫博物院对南迁的行程实行了严格保密，除此之外，为确保南迁文物安全，在车顶四周各个车口都架起机关枪，各车厢布置了荷枪实弹的武装宪警。列车所过之处，地方军政长官均派武装马队于专列两侧接力奔跑，在土匪活动猖獗的徐州一带，铁路两侧的壕沟里更是布满了高度戒备的国军官兵，为专列提供保护。
日本关东军对这批珍宝文物觊觎已久，在运送过程中一直在打听文物下落。关东军司令本庄繁曾派特务去北平侦查，企图在文物南迁途中设法派飞机轰炸，因未能得到故宫文物的任何准确消息，本庄繁的轰炸计划成泡影。
文物原拟运到南京，但因南京文物保存库尚未建成，南迁文物首先到达上海，储藏在租界的临时仓库内。3月中旬第二批文物运送开始，直至5月，故宫文物分五批运送完毕。就在第五批文物准备运送出宫时，故宫博物院院长易培基被控利用故宫宝物南迁“侵占、盗卖古物”，国宝南迁戛然而止。时至秋天，当确认第五批宝物已在著名瓷器和青铜器专家吴玉章的押送下安全南迁后，易培基及其女婿李宗侗分别辞去了各自职务。易培基1937年在上海含冤辞世。