1941年初，昆明已屡有空袭。到了8、9月，学校大遭轰炸，图书馆、饭厅、教室、寝室都有损坏，联大同学当时是“床床雨漏无干处”。跑警报逐渐成了日常课程。费孝通后来写道：“警报密的时候，天天有；偶然也隔几天来一次。我在这些日子，把翻译《人文类型》排成早课。大概说来，十点左右时最可能放警报的。一跑可能有三四个钟头，要下午一二点钟才能回来。所以，一吃过早点，我太太就煮饭，警报来时，饭也熟了，焖在锅里，跑警报回来，一热就可以吃。”有一次躲警报回来，“文化巷已经炸得不大认识了。……哭声从隔壁传来，前院住着一家五口，抽大烟的父亲跑不动，三个孩子，一个太太，伴着他，炸弹正落在他们头上，全死了。亲戚们来找他们，剩下一些零碎的尸体。在哭。更坏的一件一件传来。对面的丫头被反锁在门里，炸死了。没有人哭，是殉葬的奴隶。我鼓着胆子出门去看，几口棺材挡着去路，血迹满地。我打了一个恶心，想吐，连忙缩了回来。……城里的轰炸从那时起一直到‘飞虎队’光临，足足有两年，着实凶恶了不少”。在战争中，毕生的学术成果可能毁于一颗炸弹，也可能消失在一次空袭警报的混乱中。无论什么时候跑警报，金岳霖教授都携带着《认识论》的稿子，这部稿子花了他近30年心血的成果。躲在小山坳里避难时，他就坐在那件宝贝上，格外注意防范。一天，空袭警报解除之后，他匆匆忙忙往城里赶。刹那间，他意识到自己把手头的巨著丢下了，便赶紧返回原地，但书稿已经不见踪影。事隔差不多40年后，他调侃着回忆，“很可能被别人拿去包花生米了”。他重写了全部70万字的书稿。
战时的研究者是在极其恶劣的条件下工作的。藏有珍稀典籍的图书馆和配有最新科学设备的实验室都搁置在沦陷区。运出的藏书和仪器要么毁于途中，要么在到达目的地时已七零八散。从化学用品到书写用纸，基础材料的供应都很吃紧。中国科技史专家李约瑟在1943年3月访问云南后，发现自然科学的每个学科都有人在简陋至极的实验室里坚持工作。那时，战时科学研究最有成果的阶段已经过去了。战时在云南开展的大量研究，尤其是理工科的项目，都是在昆明僻远的乡村进行的。清华的无线电研究所设在大普吉，距昆明城有五六公里路。清华的农业研究所病害组也设在大普吉。沈同教授在泥地瓦屋这样简陋的小屋里继续开展动物生理学研究。战时，数学系的华罗庚发表了20多篇论文，以他的第一部通论性著作《堆垒素数论》获得教育部嘉奖。由于设备极度缺乏，实验科学的研究成果削减得最为厉害。联大的实验物理相当薄弱。北大的吴大猷认识到，除非中国最重要的学者在一定程度上继续保持研究的技能和精神，否则战后不可能开展学术建设。为了维持科研水平，他开始自行设计器材，利用抢救出的分光仪的光学部分，加上一具同事从美国带回来的低压汞弧灯，在岗头村一个小泥屋里的临时木架上拼凑成一个简陋的分光仪，研究拉曼效应。曾经留学剑桥的赵忠尧和张文裕则继续做实验研究宇宙射线。后来获得诺贝尔物理学奖的杨振宁曾回忆，他后来的工作，包括他获得诺贝尔奖的研究，都可以追溯到他在联大时期在吴大猷指导下写的学士论文；而他的硕士导师、毕业于剑桥的王竹溪，是昆明“最热情最渊博的教授之一”。1945年，杨振宁进入芝加哥大学深造，师从著名学者费米（Enrico Fermi）和泰勒（Edward Teller），却惊奇地发现，“在芝加哥课堂上的收获并不比我在中国所学到的多”，因为中国的老师在教学上“更认真，准备更充分，内容也更深”。
1941年初，“皖南事变”爆发。年底，美国加入反法西斯的阵营。“皖南事变”发生后，压抑的气氛迫使学生退出政治行动，回到课本，满足于茶馆和电影院的小乐趣；“左派”被迫转入地下活动，宣告了联大三年来活跃政治氛围的终结。陈纳德及其“飞虎队”来到中国，帮助击退了日机，基本上消除了空袭的威胁。而就在这一年，通货膨胀开始加剧，不停地蚕食着联大沉潜研究的极其有限的资金保障。“皖南事变”以来，三青团和群社一度热火朝天的政治辩论渐渐沉寂。联大学生要么埋头苦读，要么泡茶馆、打桥牌、跳舞打发时间；刚开始的激情四溢，而今意兴阑珊，暮气横生。对教授们来说，在通货膨胀的形势下凭着薪水养家糊口，战争岁月里在云南的生活一点也不浪漫，相反，是沮丧失意的。1943年，蒋梦麟校长在给当时在华盛顿任驻美大使的胡适的一封信中写道：“联大苦撑五载，一切缘轨而行，吾辈自觉不满，而国中青年仍视为学府北辰，盛名之下，难副其实。图书缺乏，生活困苦（物价较战前涨百倍以上），在此情形之下，其退步非人力所可阻止。弟则欲求联大之成功，故不惜牺牲一切，但精神上之不痛快总觉难免，有时不免痛责兄与雪艇、孟真之创联大之议。”北大语言学家罗常培描绘了一幅更加惨淡的画面：“在昆明住了六年，颇有沉闷孤寂之感！……绝对的同行……偶尔写一点东西，错处没人修正，好处没人欣赏……我渐渐失去了学术重心，专以文科而论，如锡予、如觉明，都是想做些事的，一则限于经费，一则限于领导者的精力，处处都使工作者灰心短气。”1943年5月，费正清访问昆明时发现，营养不良的“联大教授坐在太阳下喝茶，什么事都不想做”。