微生物能治疗一切？
关于人体微生物的研究似乎在一夜之间繁荣起来。它不仅和肠道疾病，比如肠癌、克罗恩病有关，还和肥胖、糖尿病等代谢疾病有关，甚至和抑郁症、自闭症等大脑疾病也扯上了关系。以至于，科学家把肠道微生物组称为人体的“第二基因组”。
人体“第二基因组”
今年5月13日，继脑计划、精准医学、抗癌登月计划之后，奥巴马政府宣布启动“国家微生物组计划”。根据白宫公布的计划，美国政府将在未来两年投入1.21亿美元“国家微生物组计划”联邦专项资金作为启动资金。除了联邦机构外，还有数十所大学和研究机构将加入“国家微生物组计划”，它们将在未来几年投入总共4亿美元的启动资金。
白宫科技政策办公室副主任乔·汉德尔斯曼在13日的白宫会议上指出，奥巴马政府的一些优先领域，比如精确医学、可再生能源、农业与气候变化等，都与微生物组有“强烈关联”。汉德尔斯曼原本是一名微生物学家，她将在今年7月重返耶鲁大学的实验室继续搞研究。“国家微生物组计划的推动，她功不可没。”上海交通大学微生物学教授赵立平说。赵立平是国内最早进行肠道菌群和疾病研究的人之一。
微生物无处不在。我们的身体就是一座微生物大熔炉，居住着数以万亿计的细菌，帮我们维持健康。2007年底，美国推出人类微生物组计划，随访了242例健康人群，定期从口腔、鼻腔、皮肤等身体18个部位取样，得到了健康人身上几乎全部微生物的微生物组“普查”结果。
我们被1万种微生物寄居着，这些外来者的细胞数量是我们的10倍，重量大约1.5公斤，与我们的大脑差不多一样重。这些微生物大部分居住在肠道里，除此之外口腔中也有很多，比如变形链球菌被认为是蛀牙的主要原因。微生物群落在不同人之间有广泛的差异，相对来说，不同人口腔中的微生物差异比其他部位要小。一项在丹麦和西班牙进行的研究发现，至少有1000种不同种类的肠道微生物，但是平均到每个人只有160种。
虽然身体每个部位的微生物对健康来说都很重要，但是肠道微生物组却被认为是人体最主要的微生物组，因为这一微生物群落能帮助我们消化食物，为细胞的新陈代谢提供能量，直接与我们的免疫系统相互作用。肠道内上千种和人类共生的微生物，其遗传信息的总和叫作微生物组，也被称为元基因组或者宏基因组，它们编码的基因超过400万个。相比之下，人类基因组总共编码了2.5万个基因。
自1953年，詹姆斯·沃森和弗朗西斯·克里克成功描述了DNA的结构，我们开始把基因视为我们的生物学命运缔造者。DNA双螺旋提供生命的蓝图，这个过程相当复杂也很简单：基因合成蛋白质，蛋白质组成我们的各部分。当DNA被破坏或者基因之间的相互作用出现问题，最终会导致疾病。如今，了解基因如何、何时发生故障，如何预防、治疗从普通感冒到癌症之类的疾病已经成为分子生物学的中心任务。在过去的10年中，借助于计算机处理和基因测序技术的快速升级，基因组测序成为现实。随着技术发展，另一个真相也开始显现：虽然我们的健康受基因的影响很大，但是很大程度上它也受到细菌的影响。
我们从父母那里遗传到了基因，但是当胎儿离开无菌的子宫，通过母亲的产道出生，就开始接触微生物的世界。婴儿学会爬行，便被巨大的、看不见的微生物云所包围。来自他人、食物、家具、衣服、汽车、建筑、树、宠物，甚至空气的微生物有上千亿甚至更多，其中绝大部分是细菌，也有病毒和真菌（包括各种酵母）。
微生物至少在地球上居住了25亿年，人类和它共同进化了很多年。“肠道菌群的研究并非一个新的课题，100多年前就有科学家提出菌群对人体健康很重要，但是一直因为研究手段有限而限制了其发展，主流医学界研究的人不多，进展也不大。”赵立平说。
在过去，要想认识一种细菌，先要将它分离出来，进行培养，再用显微镜鉴定。但肠道菌群有几千个，而且都是厌氧菌，一遇到有氧环境就迅速死掉，人们很难把它们逐一分离出来加以识别。并且有些肠道细菌是共生关系，根本无法单独培养，如今的技术也很难做到这一点。此外，肠道菌群本身的复杂也增加了人们认识它真面目的难度，这就像人的指纹和虹膜不可能完全相同一样，世上没有哪两个人的肠道菌群一模一样。
“肠道菌群研究领域随着生物医学进入基因时代而变得活跃起来。尤其是自2005年左右第二代基因测序技术出现以后，快速、一次性、大规模地解码DNA成为现实。科学家们可以扔下显微镜，从基因的层面了解肠道细菌。”
在这个领域，最早出现的是微生物和肥胖关系的研究。在赵立平眼里有一个很重要的标志性事件。2004年美国华盛顿大学的戈登教授领导的研究组在美国科学院院刊上发表一篇研究论文，指出肠道菌群可以调节动物的脂肪存储。“这是肠道菌群与肥胖研究的开山之作。”
实验使用了无菌动物。“无菌动物是通过无菌接生、在无菌环境里用无菌饲料来饲养的实验动物，身体里没有任何用已知手段能够检测出来的微生物。无菌小鼠的背景非常干净，能够很好地证实因果关系，检验某种疾病是否是由菌群引起。”第三军医大学基础部实验动物学教研室主任魏泓说，他所在的实验室和国内多家研究肠道菌群的机构合作，每年约提供2000只无菌小鼠。
事实上，肠道菌群是动物所必须的。“没有肠道微生物，动物无法合成生物体所必需的B族维生素，也不能降解食物中的纤维素，导致纤维素大量聚积在盲肠部位，所以无菌动物的盲肠比常规动物的大两三倍。如果不控制或者特殊处理纤维素，补充缺少的维生素，无菌动物是无法存活的。”
戈登给无菌小鼠移植了正常的肠道菌群，结果发现有菌群以后小鼠吃得少了，积累的脂肪却多了，这说明肠道菌群可能会帮助动物更有效地从食物中吸收热量，进一步变成脂肪存起来。
他们发现小鼠肠道里有一个基因fiaf，编码一种叫“饥饿诱导的脂肪因子”的蛋白质。在动物饥饿时，这个基因表达出的蛋白质可以减少脂肪存储，增加脂肪的消耗。无菌动物的fiaf基因一直在表达，不需要饥饿诱导，因此无菌动物不能积累脂肪，甚至给它们吃高脂饲料也不会肥胖。而无菌小鼠移植了正常菌群后，fiaf基因的活性被抑制，小鼠开始积累脂肪，消耗脂肪变得更加困难。戈登后来把肥胖小鼠的菌群接到无菌小鼠里，发现比来自健康小鼠的菌群更能够促进脂肪的积累。
戈登实验室一系列的工作让赵立平意识到，肠道菌群在小鼠肥胖症的发生发展中可能具有非常重要的作用。从那时起，他开始关注微生物对健康影响领域的工作。2012年，他发现了第一种和肥胖有关的细菌阴沟肠杆菌。临床研究发现，有一种可以产生内毒素的条件致病菌，在一个体重达175公斤的肥胖患者肠道里过度生长，占到总菌量的三分之一。经过一种特殊设计的营养配方干预以后，这种病菌数量很快下降到检测不出的水平，患者的体重在将近半年时间里下降了51.4公斤，高血糖、高血压和高血脂等症状也恢复正常。他们把这个细菌分离出来，接种到无菌小鼠体内，小鼠出现了严重的肥胖症和糖尿病的早期症状胰岛素抵抗，这个菌就是阴沟肠杆菌。
赵立平曾说：“2005年肠道菌群的工作开始向肥胖聚焦时，我就坚信，一定会找到一些具体的细菌种类，在肥胖的发生中起着关键作用，或者促进肥胖，或者抑制肥胖。2012年，经过8年连续不懈的努力，我们终于把第一个这样的细菌验明正身。”
目前，他依然在研究肠道菌群和肥胖的关系，还拓展到其他一些代谢疾病，比如糖尿病。“每一种疾病的背后都有致病因素，并不是说基因不好就要得病，这中间还需要有致病因素，肠道菌群产生的有害物质可能就是多种慢性疾病的致病因素。”他和合作伙伴正计划在美国罗格斯大学建立一个实验室，把上海交大、罗格斯大学与夏威夷大学的研究力量组织起来，组成一个糖尿病微生物组国际研究中心，计划5年内从民间筹集2亿美元的投资，集中攻关糖尿病。
对大脑“发号施令”
肠道菌群与肠道疾病以及代谢疾病有关很好理解，但是它们和大脑的关系就没有那么一目了然，肠道菌群能改变人的行为和认知，听起来更像是天方夜谭。
赵立平至今还记得，2006年《自然》杂志的文章称肥胖和肠道菌群有直接关系。当时媒体采访一位知名的肥胖研究专家，专家说，这根本就错了，这样的结论很荒唐。“10年前，人们听说肠道菌群和肥胖有关的反应，和现在人们听说肠道菌群和大脑有关的反应简直一样。目前越来越多的证据证明菌群和肥胖的关系，人们已经无法否认这一点。随着更多的证据出现，人们也会逐渐相信，肠道菌群和脑功能以及脑疾病有关。”赵立平说。
近10年来，重庆医科大学副校长谢鹏在国家“973”项目的资助下，一直致力于抑郁症的诊断标志物及新致病机制研究。其间，他们找到一系列抑郁症潜在代谢诊断标志物。有趣的是，在此过程中，他们发现有些抑郁症的分子标志物与肠道微生物代谢有关。于是大约四五年前，他们课题组也进入了肠道菌群和大脑疾病关系这一崭新的研究领域。
既往抑郁症的发病机制主要聚焦于“脑内”异常分子学说，比如神经递质缺乏、神经营养改变、内分泌-免疫系统功能失调、神经解剖异常等等。但是“脑内”异常学说仅能揭示抑郁症发病的某一方面，至今仍没有一个理论被广泛接受，抑郁症的发病机制依然难以捉摸。
为了证实肠道微生物与抑郁症是否有关，他们首先比较无菌小鼠与正常条件饲养的小鼠行为有无差异，通过旷场实验、Y迷宫实验以及强迫游泳实验来分析二者的行为差别。此外，他们把抑郁症患者和健康人的粪便，分别移植给无菌小鼠，然后通过经典动物实验，比如旷场实验、Y迷宫实验、悬尾实验、强迫游泳实验来测试移植菌群前后，无菌动物的反应有无发生变化。
其中强迫游泳实验是经典的抑郁分析实验。小鼠被放入一个装了水的圆柱状容器中，强迫它们进行游泳实验。在经过一段时间的挣扎之后，小鼠终于意识到既不能触底也无法爬上来，它们会进入漂浮不动状态，仅露出鼻孔保持呼吸，四肢偶尔划动以保持身体不至于沉下去。这是放弃逃脱的希望，被称为“行为绝望状态”。诸如左洛复和百忧解之类的抗抑郁药，最初就是使用这样的强迫游泳实验来进行效果测试的。
小鼠的不动时间是判断抗抑郁药物作用的指标，较为抑郁的动物会很快放弃游泳，漂浮不动，而相对心怀期望的动物则能游得更久。结果显示，“敲掉”肠道微生物可以导致无菌小鼠焦虑与抑郁相关行为改变；移植了抑郁症患者肠道菌群的小鼠，比移植正常人肠道菌群的无菌小鼠，强迫游泳不动时间更长，这说明前者的抑郁行为增加了。
谢鹏研究发现，移植了抑郁症患者肠道菌群的小鼠，血液和海马中的代谢物质均发生了改变，这说明肠道微生物源的代谢紊乱可能是导致抑郁的重要途径。“我们的研究率先证实肠道微生物紊乱可能是抑郁症发病的新的致病因素，但不是绝对唯一的，因为抑郁症是多种因素相互作用的结果。因为血脑屏障的存在，过去我们总认为大脑是一个相对独立的器官，不太受外界影响。随着研究的深入，已经发现肠道微生物可以影响血脑屏障的通透性，这说明肠道微生物对大脑的影响可能远远超过我们的预期。”谢鹏说。
那么，肠道微生物究竟是通过何种方式影响人的行为呢？“通过肠道―血液―大脑这个途径，现在还可能会通过交感神经调节。微生物产生的小的代谢分子，完全可以通过血脑屏障进入大脑。”
以往，微生物学和神经生物学关联性不大，很大程度上是因为大脑有保护措施。大脑在解剖学上是独立的，一种称为血脑屏障的机制一直在保护大脑。血脑屏障可以阻挡细菌、病毒和其他所有有毒物质进入大脑，同时通过专门的运输机制让重要分子，比如葡萄糖通过。越来越多的证据表明，从有益细菌发出的信号能够通过血脑屏障。
我们很多神经化学物质的供给起源于肠道，比如多巴胺、五羟色胺和γ-氨基丁酸。这些神经递质在人的情绪方面发挥着关键作用，许多抗抑郁药物都是通过增加这些化合物的水平而发挥作用。最近几年，主流的精神病学开始研究认真考虑，微生物可能在制造这些化学物质中扮演重要的作用。
2015年，加州理工学院的微生物学家萨尔基斯·马兹曼尼亚（Sarkis Mazmanian）等人发现，肠道中某些微生物的存在，能够对五羟色胺的合成过程产生深远影响。在以小鼠为模型进行的实验中，研究人员发现，无菌小鼠血液中五羟色胺的含量比正常小鼠低60%左右。
为什么这些细菌会参与到五羟色胺的合成当中？目前，科学家还没有得到确切的结论。但可以确定的是，五羟色胺的分泌一定有利于这些菌落的生存和繁殖。有解释说，五羟色胺的分泌能够对免疫系统产生作用，并对肠道微生物群落的生态进行调节。
除了抑郁症，自闭症也是目前研究的焦点。很大一部分自闭症儿童饱受腹泻、呕吐、腹痛、慢性便秘和胃食管返流等胃肠道疾病之苦。在他们体内，能够观察到胃肠蠕动异常和肠道渗透率增加。大量的研究表明，肠道微生态的变化促进了肠道渗透率，造成了肠漏症。这种情况造成了微生物产物和细胞因子进入到血液循环中，导致神经系统发育障碍，自闭症可能就是这种情况引发的恶果。
虽然研究还不充分，但是美国、英国和澳大利亚等国家已经有实验室通过粪菌移植改变自闭症患者的肠道菌群，从而加以治疗。在看到各种报道之后，美国甚至有自闭症儿童的家长在家自行对孩子进行粪菌移植。“这非常危险。”赵立平警告道，“没有经过检验的大便，不知道它里面有哪些有害物质，会对人体引起什么危害。这些研究仍处于初级阶段，在没有确切的研究之前，不能自己随意治疗。真正能够改造肠道菌群的方式少之又少，理想的情况是在医生指导下进行。”
对此，马兹曼尼亚曾调侃道：“现在似乎进入了一个微生物能够治疗一切的时期。如果真是这样，我会获益良多。但我并不这样认为。”
与之相反的是，大部分人对这个领域依然持怀疑的态度。“如果现在告诉抑郁症患者他的病和肠道菌群有关，病人肯定会怀疑。事实上，现在很多临床医生也不见得相信，因为没有足够证据和数据来证实多种疾病都和肠道菌群有关。这种怀疑的态度没有错，要得到临床医生认同，基础研究还需要经过循证医学的验证。”谢鹏说。既往脑卒中的神经保护治疗领域在全球发表了无数顶级论文，但是临床荟萃研究全部证实无效，因此要让临床医生相信二者之间的关系，还有很长的路要走。“我本身是临床医生，在进行研究的同时，要为临床应用做一些转化的准备。”
科学就是这样，除非整个画面的颜色都被填满，否则科学家就会一直持怀疑态度。这些肠道细菌能否像现在的百忧解那样治疗疾病，目前看起来还很遥远。“这个领域的研究非常复杂，我们要找到致病菌群，确定它和疾病的关系，还要找到其中的作用机制才能令人信服。如果做不到，纵使这个领域现在看起来再热闹，过几年也会冷下来。”赵立平说。
记者 曹玲
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